L İle Başlayan İlaçlar

LATİXA 1000 mg uzatılmış salımlı tablet, nedir, ne işe yarar, yan etkileri, nasıl kullanılır

0

Endikasyon Bilgisi :

1000 mg LATİXA, bir antianginal olup Ranolazin adlı aktif maddeyi içinde bulundurur. LATİXA 1000 mg tablet, kararlı (stabil) angina pektoriste (kalbe yeterli derecede kan ve oksijen gelmemesi sonucu ortaya çıkan göğüs ağrısı durumunda) kullanılan ilaçlara ek tedavi olarak uygulanabilir.

 

LATİXA 1000 mg uzatılmış salımlı tablet Hakkında Bilinmesi Gereken Hususlar:

  1. Eğer ağır karaciğer hastalığı veya ağır böbrek hastalığınız var ise ya da düzensiz kalp atışları tedavisi,  depresyon tedavisi için ilaç kullanmak, mantar veya bakteri kaynaklı enfeksiyonlar ya da HIV virüsü için tedavi görüyor olmak; durumlarından birisini yaşıyorsanız; LATİXA alımına başlamadan önce hekiminize durumunuzu anlatmalısınız.
  2. Geçmişte de olsa EKG sonuçlarında anormallik görülmesi; yaşlı olmak; 60 kilodan daha az olmak, kalp hastalığı, karaciğer veya böbreklerde herhangi bir problem olması; durumlarından birine sahipseniz LATİXA ‘yı güvenli bir şekilde kullanabilmeniz için ilaca başlamadan önce bu konuda hekiminize bilgi vermeniz önemlidir.
  3. LATİXA, hamilelikte ve emzirme süreçlerinde hekime danışmadan kullanılmamalıdır.
  4. İlacın içindeki aktif maddeye (Ranolazin) ya da içindeki bileşenlere karşı daha önce bir hassasiyet geliştiğini biliyorsanız; LATİXA kullanmanız öngörülmez.

 

LATİXA 1000 mg uzatılmış salımlı tablet’in kullanım Şekli:

  1. İlacınızı bir bardak su ile birlikte içiniz. LATİXA tableti tercihen  yemek yedikten sonra ya da öğün aralarında alabilirsiniz.
  2. 18 yaş ve üzeri yetişkinlerde tavsiye edilen günlük doz: LATİXA ile tedaviye başlarken günde 2 defa 375 mg LATİXA tablet; 2-4 haftalık aralıklarla bu doz günde 2 defa 500 mg LATİXA tablete; daha sonra ilaçtan alınan yanıta göre günde 2 defa 750 mg’lık LATİXA tablete yükseltilebilir. Ve daha sonra günde 2 defa 1000 mg LATİXA tablet şeklinde tedaviye devam edilebilir.
  3. LATİXA tableti kullanırken kendinizi kötü hissetmeniz halinde hemen hekiminizle irtibat kurunuz. Hekiminiz ilaç dozunda azaltma yapabilir ya da bu yeterli olmazsa LATİXA’yı kesebilir.
  4. Hekiminiz LATİXA ilacı nasıl reçete ettiyse o şekilde kullanmanız gerekmektedir. Tedavi süresince mutlaka hekimin direktiflerine uyunuz. Yanlış kullanım ve talimat dışı uygulamalar hastalığın seyrini olumsuz etkileyerek, sağlığınıza zarar verebilir.

 

LATİXA 1000 mg uzatılmış salımlı tablet’in  Olası Yan Etkileri :

  1. LATİXA kullandıktan sonra karın ağrısı, nefes almada güçlük, kurdeşen, yüzde, dudaklarda, dilde ve boğazda şişlik gibi bir durumda acilen hekiminizle irtibata geçiniz.
  2. LATİXA tablet kullanımına bağlı güçsüzlük, yorgunluk hissi, baş ağrısı, baş dönmesi, kabızlık yan etki olarak görülebilir.

 

İlaç Etken Maddesi: Ranolazin
İlaç Marka İsmi: LATIXA 1000 mg uzatılmış salımlı tablet

LATİXA 1000 mg uzatılmış salımlı tablet kullanma talimatı


LATİXA 1000 mg uzatılmış salımlı tablet kullanma talimatı

LATİXA 1000 mg uzatılmış salımlı tablet kısa ürün bilgisi

Formülü:
İlacın etken maddesi:Ranolazin 1000 mg. Diğer bileşenleri: Karnauba mumu, Hipromelloz, Magnezyum stearat, Metakrilik asit-etil akrilat kopolimer (1:1), Mikrokristalin selüloz, Sodyum hidroksit, Titanyum dioksit, Laktoz monohidrat 8,40 mg (sığır sütü kaynaklı), Makrogol 400, Makrogol 3350,
Gliserol triasetat, Demir oksit sarı
—Bir yüzünde 1000 yazılı, diğer yüzü açık sarı renkte oval biçimli uzatılmış salımlı film tabletler.
—LATİXA 375 mg, 500 mg, 750 mg ve 1000 mg uzatılmış salımlı tabletler olarak piyasaya sunulmuştur.
—1000 mg LATİXA tablet yetişkinlerde ilk basamak antianjinal tedaviler (beta blokörler ve/veya kalsiyum antagonistleri gibi) ile yeterli kontrol sağlanamayan veya bu tedavileri tolere edemeyen kararlı anjina pektoris hastalarının semptomatik tedavisinde ek ilaç tedavisi olarak endikedir.
Yetişkinlerde, LATİXA’nın tavsiye edilen başlangıç dozu günde 2 defa 375 mg’dır. 2-4 haftalık aralıklarla doz günde iki defa 500 mg’a titre edilmeli ve sonrasında hastanın cevabına göre günde iki kez 750 mg’a çıkarılabilir. Doz daha sonra, önerilen maksimum doz olan günde 2 defa 1000 mg’a çıkarılabilir (bkz. bölüm 5.1). Hasta tedaviyle ilişkili olarak advers olaylar yaşarsa (örneğin baş dönmesi, mide bulantısı veya kusma gibi) LATİXA’nın dozunun (günde iki kez 750 mg’a, 500 mg’a ya da 375 mg’a) azaltılması gerekebilir. Semptomlar dozun azaltılmasıyla ortadan kalkmazsa tedavi kesilmelidir.
—Hafif–orta düzeyde böbrek yetersizliği olan hastaların doz titrasyonunda dikkatli olunması önerilir (kreatinin klerensi 30–80 ml/dak.). LATİXA şiddetli böbrek yetersizliği olan hastalarda kontrendikedir (kreatinin klerensi <30 ml/dak.).
Hafif karaciğer yetersizliği olan hastalarda dikkatli bir doz titrasyonu önerilmektedir. Bu durumlarda LATİXA kontrendikedir .
Güvenlilik ve etkinlik verilerinin olmayışı nedeniyle LATİXA ’nın 18 yaşın altındaki çocuklarda kullanımı öngörülmemektedir.
Yaşlı hastalarda doz titrasyonu dikkatli bir şekilde yapılmalıdır. Yaşlı hastalar böbrek işlevlerinde yaşa bağlı düşüş sebebiyle ranolazine daha fazla maruz kalabilirler. Yaşlılarda advers olayların görülme sıklığı daha fazladır.
—CYP3A4 ve P-glikoprotein (P-gp) inhibitörüyle eşzamanlı tedavi:
Orta düzeyli CYP3A4 inhibitörü (diltiazem, flukonazol, eritromisin gibi) veya P-gp inhibitörü (verapamil, siklosporin gibi) kullanan hastaların tedavisinde doz titrasyonunda dikkatli olunması tavsiye edilir. Güçlü CYP3A4 inhibitörleri ile eşzamanlı uygulanması kontrendikedir.
—Düşük vücut ağırlıklı hastalarda advers olayların görülme sıklığı daha yüksektir (≤ 60 kg). Bu hastalarda doz titrasyonu dikkatli şekilde yapılmalıdır.
—Konjestif kalp yetmezliği (KKY): Orta ila şiddetli KKY’li (NYHA-New York kalp Birliği Sınıf III–IV) hastalarda doz titrasyonu dikkatli bir biçimde yapılmalıdır.
—1000 mg LATİXA tabletin kontrendikasyonları
1- Aktif maddeye maddeye veya bileşenlerden herhangi birine aşırı hassasiyet
2-Şiddetli böbrek yetmezliği (kreatinin klerensi <30 ml/dak.) (bkz. bölüm 4.2 ve 5.2).
3-Orta veya şiddetli karaciğer yetersizliği.
4-Güçlü CYP3A4 inhibitörlerinin aynı zamanda kullanılması(örneğin itrakonazol, ketokonazol, vorikonazol, posakonazol, HIV proteaz inhibitörleri, klaritromisin, telitromisin, nefazodan).
5-Amiodaron haricinde Sınıf Ia (örneğin kinidin) veya Sınıf III (örneğin dofetilide, sotalol) antiaritmiklerin beraber alınması.
—1000 mg LATİXA’nın özel kullanım uyarıları ve önlemleri
Maruziyetin artacağı beklenen hastalarda ranolazin reçete edilirken veya doz artırımı yapılırken tedbirli olunmalıdır.
a) Orta dereceli CYP3A4 inhibitörlerinin beraber kullanılması
b) P-gp inhibitörlerinin beraber kullanılması.
c) Hafif dereceli karaciğer yetersizliği.
d) Hafif ve orta dereceli böbrek yetersizliği(kreatinin klerensi 30–80 ml/dak.) .
e) Yaşlılar.
f) Düşük vücut ağırlığına sahip hastalar (≤ 60 kg).
g) Orta ila şiddetli KKY’li (NYHA Sınıf III–IV) hastalar.
Bu faktörlerin kombinasyonuna sahip hastalarda ek maruziyet artışları  muhtemeldir. Doza bağlı yan etkilerin görülmesi olasıdır. LATİXA bu faktörlerden birkaçının kombinasyonuna sahip hastalarda kullanılırsa advers olayların monitorizasyon sıklığı arttırılmalı, doz düşürülmeli ve gerekirse tedavi kesilmelidir.
Advers olaylara neden olan artmış maruziyet riski, CYP2D6 aktivitesi eksik olan (zayıf metabolizörler) alt grupta, CYP2D6 metabolize etme kapasitesi olan (yaygın metabolizörler) alt gruba göre daha fazladır (bkz. bölüm 5.2). Yukarıda bahsedilen özel önlemler CYP2D6 aktivitesi eksik olan hastalarındaki riskle ilişkilidir ve CYP2D6 durumu bilinmediğinde gerekmektedir. CYP2D6 metabolize etme kapasitesi olan hastalarda bu önlemlere daha az ihtiyaç vardır. Hastanın CYP2D6 durumu belirlenmişse (örneğin genotip çalışması ile) veya önceden metabolize etme kapasitesi olduğu biliniyorsa bile yukarıdaki risk faktörlerinin çeşitli kombinasyonlarına sahip olan hastalarda LATİXA dikkatli alınmalıdır.
QT uzaması:
Hastalar ve sağlıklı gönüllülerden oluşan popülasyonun ortak verilerinin analizinde plazma konsantrasyonu-QTc ilişkisinin 1000 ng/mL başına 2,4 ms’ olarak öngörülen eğimi, günde 2 defa alınan 500-1000 mg ranolazin plazma konsantrasyonu aralığında yaklaşık 2- 7 ms artışa eşdeğerdir. Bu nedenle konjenital QT sendromu, soy geçmişinde uzun QT sendromu öyküsü, bilinen kazanılmış QT aralığı uzaması veya QTc aralığını etkileyen ilaçlarla tedavi görmekte olan hastalarda dikkatle uygulanmalıdır (ayrıca bkz. bölüm 4.5).
İlaç etkileşimleri: CYP3A4 indükleyicileriyle birlikte uygulandığında etkinliğinin eksik olması veya kaybolması beklenir. CYP3A4 indükleyicileriyle tedavi edilen hastalarda (rifampisin, fenitoin, fenobarbital, karbamazepin ve sarı kantaron- St. John’s Wort gibi) LATİXA alınması öngörülmez.
Böbrek yetmezliği: Yaş ile böbrek işlevi azaldığından, ranolazinle tedavi sırasında hastaların düzenli aralıklarla böbrek  işlevlerinin takip edilmesi mühimdir.
—1000 mg LATİXA’nın diğer ilaçlarla ile etkileşim ve diğer etkileşim biçimleri
Diğer tıbbi ürünlerin ranolazin üzerindeki etkileri:
—CYP3A4 ya da P-gp inhibitörleri:
Ranolazin, bir sitokrom CYP3A4 substratıdır. CYP3A4 inhibitörleri, ranolazinin plazma konsantrasyonlarını artırır. Doz ile ilgili potansiyel advers olaylar (mide bulantısı, baş dönmesi gibi) da artan plazma konsantrasyonu ile birlikte artabilir. Ranolazin tedavisi sırasında, günde iki kere 200 mg uygulanan ketokonazol, ranolazinin EAA’sını 3,0 ila 3,9 katına kadar artırır. Güçlü CYP3A4 inhibitörlerinin (örneğin itrakonazol, ketokonazol, vorikonazol, posakonazol, HIV proteaz inhibitörleri, klaritromisin, telitromisin, nefazodon) ranolazin ile kombine uygulanması (bkz. bölüm 4.3) kontrendikedir. Greyfurt suyu da güçlü bir CYP3A4 inhibitörüdür.
Orta potensli bir CYP3A4 inhibitörü olan diltiazem (günde bir kez 180 mg’dan 360 mg’a kadar), ortalama ranolazin kararlı durum konsantrasyonlarında 1,5 ila 2,4 kat doza bağlı artışa neden olur. Diltiazem ve diğer orta potensli CYP3A4 inhibitörleri (eritromisin, flukonazol gibi) ile tedavi edilen hastalarda LATİXA’nın dikkatli doz titrasyonu önerilir. LATİXA dozunun düşürülmesi gerekli olabilir (bkz. bölüm 4.2 ve 4.4).
Ranolazin P-gp için bir substrattır. P-gp inhibitörleri (siklosporin, verapamil gibi) ranolazinin plazma düzeyini artırır. Verapamil (günde üç kez 120 mg) ranolazinin kararlı durum konsantrasyonlarını 2,2 kat artırır. P-gp inhibitörleri ile tedavi olan hastalarda LATİXA tabletin doz titrasyonunda dikkatli olunması öngörülür. LATİXA dozunun azaltılmasına ihtiyaç duyulabilir.
—CYP3A4 indükleyiciler:
Rifampisin (günde bir kez 600 mg), ranolazinin kararlı durum konsantrasyonlarını yaklaşık olarak % 95 oranında azaltır. CYP3A4 indükleyicileri uygulaması süresince (rifampisin, fenitoin, fenobarbital, karbamazepin ve sarı kantaron-St. John’s Wort gibi) LATİXA tedavisine başlamaktan sakınılmalıdır.
—CYP2D6 inhibitörleri:
Ranolazin, CYP2D6 tarafından kısmen metabolize edilir; bu nedenle bu enzimin inhibitörleri ranolazinin plazma konsantrasyonlarını artırabilir. Güçlü bir CYP2D6 inhibitorü olan paroksetin, günde bir kez 20 mg’lık dozda, günde 2 defa alınan ranolazin 1000 mg’ın kararlı durum plazma konsantrasyonunu ortalama 1,2 kat artırır. Herhangi bir doz ayarlaması gerekmez. Günde iki kez 500 mg’lik doz düzeyinde CYP2D6’nın potent bir inhibitörünün beraber uygulanması ranolazin EAA’sında yaklaşık % 62’lik bir artışa  sebep olabilir.
—LATİXA’nın  diğer tıbbi ürünler üzerindeki etkileri:
Ranolazin P-gp’nin orta ila kuvvetli, CYP3A4’ün ise hafif inhibitörüdür, ve P-gp veya CYP3A4 substratlarının plazma konsantrasyonlarını arttırabilir. P-gp tarafından taşınan ilaçların doku dağılımı artabilir. LATİXA, duyarlı CYP3A4 substratları (örn. simvastatin, lovastatin) ile terapötik aralığı dar olan CYP3A4 substratlarının (örn. siklosporin, takrolimus, sirolimus, everolimus) plazma konsantrasyonlarını artırabileceğinden, bu ilaçlar için doz ayarlaması yapılması gerekebilir. Mevcut veriler ranolazinin CYP2D6’nın hafif inhibitörü olduğunu düşündürmektedir. LATİXA 750 mg’ın günde 2 defa kullanımı metoprololün plazma konsantrasyonunu 1,8 kat artırır. Bu nedenle metoprolol ya da diğer CYP2D6 substratlarına (örn. propafenon ve flekainid ya da bir dereceye kadar trisiklik antidepresanlar ve antipsikotikler) maruziyet, eşzamanlı LATİXA kullanılması esnasında artabilir ve b ilaçların dozlarının düşürülmesine ihtiyaç duyulabilir.
CYP2B6 inhibisyonu potansiyeli değerlendirilmemiştir. CYP2B6 substratlarıyla (bupropiyon, efavirenz, siklofosfamit gibi) birlikte uygulanması sırasında dikkatli olunması önerilir.
—Digoksin: 1000 mg LATİXA tablet ve digoksin birlikte uygulandığında, plazma digoksin konsantrasyonlarında ortalama 1,5 kat artış olduğu bildirilmiştir. Bu sebeple, LATİXA tedavisine başlandıktan ve bitirildikten sonra digoksin düzeyleri takip edilmelidir.
—Simvastatin: Simvastatin metabolizması ve klerensi büyük oranda CYP3A4’e bağlıdır. Günde 2 defa alınan LATİXA 1000 mg, simvastatin lakton ve simvastatin asidinin plazma konsantrasyonlarını yaklaşık 2 kat artırır. Rabdomiyoliz simvastatinin yüksek dozlarıyle ilişkilendirilmiş olup, pazarlama sonrası deneyim sırasında LATİXA ve simvastatin kullanan hastalarda rabdomiyoliz olguları gözlenmiştir. Herhangi bir dozda LATİXA kullanan hastalarda simvastatin günde tek doz 20 mg ile sınırlandırılmalıdır.
—Atorvastatin: Günde 2 defa alınan ranolazin 500 mg, günde bir kez alınan atorvastatin 80 mg’nin Cmaks ve EAA değerlerini sırasıyla 1,4 ve 1,3 kat artırır ve atorvastatin metabolitlerinin Cmaks ve EEA değerlerini % 35’den daha az bir oranda değiştirir. Ranolazin kullanımında atorvastatin dozunun sınırlandırılması ve uygun klinik izlem düşünülebilir.
Ranolazin kullanımında, CYP3A4 tarafından metabolize edilen diğer statinler (örn. lovastatin) için doz sınırlaması düşünülebilir.
—Takrolimus, siklosporin, sirolimus, everolimus:
Hastalarda ranolazin uygulamasından sonra bir CYP3A4 substratı olan takrolimusun plazma konsantrasyonunun arttığı gözlenmiştir. LATİXA ile takrolimusun birlikte kullanıldığı durumlarda kandaki takrolimus düzeylerinin izlenmesi ve takrolimus dozajının buna göre ayarlanması önerilmektedir. Bu öneri terapötik aralığı dar olan diğer CYP3A4 substratları (örn. siklosporin, sirolimus, everolimus) için de geçerlidir.
—Organik Katyon Taşıyıcısı-2 (OCT2) ile taşınan ilaçlar:
Günde 2 defa alınan ranolazin 500 mg ve 1000 mg ile birlikte uygulandığında tip 2 diyabetes mellitus hastalarında plazma metformin (günde 2 defa alınan 1000 mg) maruziyeti sırasıyla 1,4 ve 1,8 kat artmaktadır. Diğer OCT2 substratlarının maruziyeti (pindolol ve vareniklin dahil ancak bunlarla sınırlı olmamak üzere) benzer oranda etkilenebilir. Ranolazin tedavisinin QTc aralığını uzattığı bilinen diğer ilaçlarla eşzamanlı kullanımının farmakodinamik etkileşime neden olabileceğine ve ventriküler aritmilerin olası riskini artırabileceğine dair teorik bir risk mevcuttur. Bu türdeki ilaçlara örnek olarak bazı antihistaminikler (örneğin terfenadin, astemizol, mizolastine), bazı antiaritmikler (kinidin, dizopiramid, prokainamid gibi), eritromisin ve trisiklik antidepresanlar (imipramin, doksepin, amitriptilin gibi) verilebilir.
—1000 mg LATİXA Tabletin Gebelikte ve laktasyonda kullanımı
Planlanan bir hamilelikten önce daha uygun alternatif bir tedaviye geçilmelidir. Gebe kadınlarda ranolazin kullanımına ilişkin yeterli veri bulunmamaktadır. Hayvan çalışmaları ilacın gebelik ve embriyofetal gelişim üzerine etkisi hakkında yetersizdir. İnsanlar üzerindeki potansiyel riski bilinmemektedir. LATİXA kesin olarak gerekli görülmedikçe gebelik esnasında kullanılmamalıdır. Ranolazinin anne sütüyle atılıp atılmadığı bilinmemektedir. Ranolazinin anne sütüne geçip geçmediği hayvanlarda çalışılmamıştır. LATİXA emzirme döneminde kullanılmamalıdır.
—LATİXA’nın araç ve makine kullanımı üzerine etkisiyle ilgili çalışma yapılmamıştır. LATİXA tablet araç ve makine kullanma kabiliyetini etkileyebilecek baş dönmesi, görme bulanıklığı, diplopi, konfüzyonel durum, koordinasyon düzensizliği ve halüsinasyonlara sebebiyet verebilir.
— 1000 mg LATİXA’nın istenmeyen etkileri
LATİXA alan hastalarda istenmeyen etkiler genellikle hafif ila orta şiddettedir ve çoğunlukla tedavinin ilk iki haftasında ortaya çıkar. Bunlar ranolazin ile tedavi edilen toplam 1.030 kronik anjina hastasının dahil edildiği Faz 3 klinik çalışmalar sırasında rapor edilmiştir.
Tedaviyle ilgili en azından olası ilişkili olduğu düşünülen advers olaylar vücut sistemi, organ sınıfı ve mutlak frekans yoluyla aşağıda listelenmiştir. Frekanslar çok yaygın (≥ 1/10), yaygın (≥ 1/100, < 1/10), yaygın olmayan (≥ 1/1.000, < 1/100), seyrek (≥ 1/10.000, < 1/1.000) ve çok seyrek (< 1/10.000) olarak tanımlanmaktadır.
Metabolizma ve beslenme hastalıkları
Yaygın olmayan: Anoreksi, iştah azalması, dehidrasyon
Seyrek: Hiponatremi
Psikiyatrik hastalıklar
Yaygın olmayan: Anksiyete, insomni, konfüzyonel durum, halüsinasyon
Seyrek: Dezoryantasyon
Sinir sistemi hastalıkları
Yaygın: Baş dönmesi, baş ağrısı
Yaygın olmayan: Letarji, senkop, hipoestezi, somnolans, tremor, postural baş dönmesi,parestezi
Seyrek: Amnezi, deprese bilinç düzeyi, bilinç kaybı, koordinasyon düzensizliği, yürüme güçlüğü, parozmi
Göz hastalıkları
Yaygın olmayan: Bulanık görme, görme bozuklukları, diplopi
Kulak ve iç kulak hastalıkları
Yaygın olmayan: Vertigo, tinnitus
Seyrek: İşitme bozukluğu
Vasküler hastalıklar
Yaygın olmayan: Sıcak basması, hipotansiyon
Seyrek: Periferal soğukluk, ortostatik hipotansiyon
Solunum, göğüs hastalıkları ve mediastinal hastalıklar
Yaygın olmayan: Dispne, öksürme, epistaksis
Seyrek: Boğazda sıkışma hissi
Gastrointestinal hastalıklar
Yaygın: Konstipasyon(kabızlık), kusma, mide bulantısı
Yaygın olmayan: Karın ağrısı, ağız kuruluğu, dispepsi, flatulans, mide rahatsızlığı
Seyrek: Pankreatit, eroziv duodenit, oral hipoestezi
Deri ve deri altı doku hastalıkları
Yaygın olmayan: Kaşıntı, hiperhidroz
Seyrek: Anjiyoödem, alerjik dermatit, ürtiker, soğuk terleme, döküntü
Kas-iskelet bozuklukları, bağ doku ve kemik hastalıkları
Yaygın olmayan: Ekstremitede ağrı, kas krampları, eklemde şişme, kas zayıflığı
Böbrek ve idrar yolu hastalıkları
Yaygın olmayan: Disüri, hematuri, kromatüri
Seyrek: Akut böbrek yetmezliği, idrar retansiyonu
Üreme sistemi ve göğüs hastalıkları
Seyrek: Erektil disfonksiyon
Genel bozukluklar ve uygulama bölgesine ilişkin hastalıklar
Yaygın: Asteni
Yaygın olmayan: Yorgunluk, periferik ödem
Ölçülerin parametrelere etkisi
Yaygın olmayan: Kan kreatinin artışı, kan üre artışı, düzeltilmiş QT aralığının uzaması, trombosit veya beyaz küre miktarında artış, vücut ağırlığında kayıp
Seyrek: Karaciğer enzimlerinde artış
Advers olay profili genel hatları ile MERLIN-TIMI 36 çalışmasıyla benzerdir. Bu uzun süreli çalışmada, plasebo ve ranolazin hastalarda akut böbrek yetersizliği %1’den az insidansta bildirilmiştir. Diğer antianjinal tıbbi ürünlerle tedavi edildiğinde advers olayların yaşanma riskinin daha yüksek olabileceği düşünülen hastalar (örneğin; diyabet, Sınıf I ve II kalp yetmezliği veya obstrüktif hava yolu hastalıkları olan hastalar) değerlendirildiğinde, bu koşulların advers olay insidansında klinik olarak anlamlı artışlar ile ilişkisinin olmadığı doğrulanmıştır. Perkütan koroner girişim (PKG) sonrası inkomplet revaskülarizasyonlu hastalara yaklaşık 70 hafta süresince günde 2 defa 1000 mg’a kadar ranolazin veya plasebo verilen RIVER-PCI çalışmasında, ranolazin tedavisi alan hastalar arasında advers olay insidansının arttığı görülmüştür (bkz. bölüm 5.1). Söz konusu çalışmada, ranolazin grubunda konjestif kalp yetmezliği bildirim oranının daha yüksek olduğu kaydedilmiştir (% 1,0 plaseboya karşı % 2,2).
Ayrıca, günde 2 defa 1000 mg ranolazin tedavisi alan hastalarda plasebo alanlara kıyasla daha sık geçici iskemik atak gelişmiştir (sırasıyla % 1,0 ve % 0,2); bununla birlikte, inme insidansının tedavi grupları arasında benzer olduğu saptanmıştır (ranolazin % 1,7 ve plasebo % 1,5).
—Advers olaylar genellikle yaşlı hastalar ve böbrek bozukluğu olan kişilerde daha sık rastlanmaktadır.  ancak bu alt gruplarda yaşanan olayların türü genel popülasyonda gözlenenlerle benzerdir.
—Hafif ve orta düzeyde  böbrek işlev bozukluğu olan hastalar (kreatinin klerensi ≥ 30–80 ml/dak.) normal böbrek işlevi olan kişilerle karşılaştırıldığında (kreatinin klerensi > 80 ml/dak.) en yaygın bildirilen olaylar ve plasebo-düzeltilmiş frekansları sırası ile şu şekildedir: Konstipasyon (% 8, % 4), baş dönmesi (% 7, % 5) ve bulantı (% 4, % 2).
—Ranolazin kullanan hastalarda rapor edilen advers olaylar arasında, yaşlılarda (≥ 75 yaş), daha genç olanlara (< 75 yaş) oranla yaygın olarak aşağıdaki olayların daha sık (sırasıyla plasebo- düzeltilmiş frekans) yaşandığı bildirilmiştir: konstipasyon (% 8, % 5), bulantı (% 6, % 3), hipotansiyon (% 5, % 1) ve kusma (% 4, % 1).
—Düşük vücut ağırlığına (≤ 60 kg) sahip hastalarda bildirilen advers olayların türü ve görülme sıklığı yüksek vücut ağırlığına (> 60 kg) sahip hastalarla benzerdir ancak aşağıda bahsedilen bilinen advers olayların plasebo-düzeltilmiş frekansı düşük vücut ağırlıklı hastalarda daha kilolu olanlardan daha yüksektir: bulantı (% 14, % 2), kusma (% 6, % 1) ve hipotansiyon (% 4, % 2).
—Sağlıklı kişiler ile ranolazinle tedavi edilen hastaların serum kreatinin düzeylerinde küçük, klinik olarak anlamlı olmayan, geri dönüşümlü yükselmeler gözlenmiştir. Bu bulgularla ilgili böbrek toksisitesine rastlanmamıştır. Sağlıklı gönüllülerde yapılan bir renal işlev çalışmasında, glomeruler filtrasyon oranında değişiklik olmadığı halde kreatinin renal tübüler sekresyon oranındaki azalmasından dolayı kreatinin’in klerensinde azalma olduğu saptanmıştır.
—Anjina hastalarında yapılan oral yüksek doz tolerabilite çalışmasında baş dönmesi, bulantı ve kusma insidansında doza bağlı olarak artış görülmüştür. Bu advers olaylara ek olarak sağlıklı gönüllülerde yapılan inravenöz aşırı doz çalışmasında diplopi, letarji ve senkop gözlenmiştir. Aşırı doz durumunda hastalar yakından monitorize edilmeli, semptomatik ve destekleyici tedavi yapılmalıdır.
Ranolazinin yaklaşık olarak % 62’si plazma proteinlerine bağlandığından hemodiyalizle tamamen temizlenmesi olası değildir.
—Farmakoterapötik grup: Diğer kardiyak preparatlar
ATC kodu: C01EB18
—LATİXA’nın etki mekanizması: Ranolazinin etki mekanizması büyük ölçüde bilinmemektedir. Ranolazin kardiyak hücrelerde bulunan geç sodyum akışının inhibisyonu yoluyla bazı antianjinal etkilere sahip olabilir. Bu intraselüler sodyum akümülasyonunu azaltır ve sonuç olarak intraselüler kalsiyum aşırı yüklenmesini düşürür. Ranolazinin geç sodyum akışını azaltma etkisi sayesinde iskemi sırasında intraselüler iyon dengesizliklerini azalttığı kabul edilmektedir. Selüler kalsiyum aşırı yüklemesindeki bu düşüşle miyokardiyal relaksasyonun iyileşmesi, ve dolayısıyla sol ventriküler diyastolik sertlikte azalma beklenir. Geç sodyum akışının ranolazinle inhibisyonunun, açık etiketli bir çalışmada uzun QT sendromlu (SCN5A ΔKPQ gen mutasyonu olan LQT3) beş hastanın QTc aralığının anlamlı oranda kısalması ile diyastolik relaksasyon geliştirdiği klinik olarak kanıtlanmıştır. Bu etkiler kalp hızı, kan basıncı veya vazodilasyondaki değişimlere bağlı değildir.
—Hemodinamik etkiler: Kontrollü çalışmalarda tek başına ranolazinle veya ranolazinin diğer antianjinal tıbbi ürünlerle kombine kullanımı ile tedavi edilen hastalarda ortalama kalp hızı (dakikada < 2 atış) ve ortalama sistolik kan basıncında (< 3 mm Hg) minimal düşüşler görülmüştür.
Elektrokardiyografik etkiler: Ranolazin ile tedavi edilen hastalarda QTc aralığında doz ve plazma konsantrasyonuyla ilişkili artışlar (günde 2 defa 1000 mg’de yaklaşık 6 ms), T dalga amplitüdünde düşüşler ve bazı durumlarda çentikli T dalgaları gözlenmiştir. Ranolazinin yüzey elektrokardiyogramına bu etkilerinin ventriküler aksiyon potansiyelini uzatan hızlı (fast- rectifying) potasyum kanallarının inhibisyonu ile ve ventriküler aksiyon potansiyelini kısaltan
geç sodyum kanallarının inhibisyonu ile oluştuğu düşünülmektedir. 1.308 hasta ve sağlıklı gönüllülerden elde edilen ortak verilerin popülasyon analizi QTc’de başlangıç düzeyinden, ranolazin plazma konsantrasyonunun, her 1000 ng/ml’sinde ortalama 2,4 ms yükseliş gösterdiği tespit edilmiştir. Bu değerler 500 ve 750 mg’lik dozların günde 2 defa alınmasından sonra QTcF’deki (Fridericia düzeltmesi) başlangıç düzeyinden ortalama değişikliklerin sırasıyla 1,9 ve 4,9 ms olarak bulunduğu pivot klinik çalışmalardan elde edilen veriler ile uyumludur. Klinik olarak belirgin karaciğer yetmezliği olan hastalarda bu eğim daha yüksektir. Kararsız Anjina/ST Elevasyonsuz Myokard İnfarktüsü Akut Koroner Sendromu olan 6.560 hastada yapılan geniş ölçekli bir çalışmada (MERLIN-TIMI 36) tüm nedenlere bağlı mortalite (rölatif risk ranolazin:plasebo 0,99), ani kardiyak ölüm (rölatif risk ranolazin:plasebo 0,87 veya dökümante edilmiş semptomatik aritmi risklerinde (sırasıyla % 3, % 3.1) ranolazin ve plasebo arasında herhangi bir fark gözlenmemiştir.
MERLIN-TIMI 36 çalışmasında ranolazin ile tedavi edilen 3.162 hastada 7 günlük Holter monitorizasyonu sonucunda proaritmik etkiler gözlenmemiştir. Ranolazin ile tedavi edilen hastalarda (% 80), ≥ 8 atımlı ventriküler taşikardi dahil aritmi insidansı, plasebo (% 87) ile karşılaştırıldığında anlamlı olarak daha az bulunmuştur (% 5 vs % 8).
Klinik etkililik ve güvenlilik: Klinik çalışmalar ranolazinin kronik anjinalı hastaların tedavisinde tek başına veya diğer antianjinal tıbbi ürünlerden yararlanımın sub-optimal olduğu durumlarda etkin ve güvenilir olduğunu göstermiştir.
CARISA pivot çalışmasında, ranolazin günde bir kez 50 mg’lik atenololle, günde 1 defa 5 mg’lik amlodipinle veya günde bir defa 180 mg’lik diltiazemle yapılan tedaviye eklenmiştir. Sekiz yüz yirmi üç hasta (% 23’ü kadın) günde 2 defa 750 mg, günde 2 defa 1000 mg ranolazin veya plaseboyla 12 haftalık tedavi almak üzere randomize edilmiştir. Ranolazinin ek tedavi olarak kullanıldığı zaman 12 haftalık tedavide her iki doz ile de egzersiz süresini uzatmada plasebodan daha etkin olduğu gösterilmiştir. Ancak iki doz arasında egzersiz süresi açısından farklılık tespit edilmemiştir (plaseboyla karşılaştırıldığında 24 saniye; p ≤ 0,03). Ranolazin plaseboyla karşılaştırıldığında haftalık anjina atağı sayısında ve kısa etkili nitrogliserin tüketiminde belirgin düşüş göstermiştir. Tedavi sırasında ranolazine tolerans gelişmemiştir ve tedavinin aniden kesilmesiyle anjina ataklarında rebound artış gözlenmemiştir. Günde 2 defa  1000 mg’lik doz düzeyinde kadınlarda egzersiz süresindeki artış erkeklerdeki artışın yaklaşık % 33’ü kadardır. Ancak erkekler ve kadınlar anjina atak sıklığı ve nitrogliserin tüketimi açısından benzer düşüşlere sahiptir.
Ranolazin ikinci bir çalışma olan ERICA’da günlük 10 mg’lik amlodipin tedavisine eklenmiştir (ruhsatlı maksimum doz). Beş yüz altmış beş hasta günde 10 mg amlodipin tedavisine ek olarak 1 hafta süresince başlangıç dozu olarak günde iki kez 500 mg ranolazin veya plasebo, takip eden 6 hafta süresince günde 2 defa ranolazin 1000 mg veya plasebo alacak şekilde randomize edilmiştir. Ayrıca çalışma popülasyonunun % 45’i uzun etki süreli nitratlar almıştır. Ranolazin plasebo ile karşılaştırıldığında haftalık anjina atak sayısında (p = 0,028) ve kısa etki süreli
nitrogliserin tüketiminde (p = 0,014) anlamlı düşüşe neden olmuştur. Anjina ataklarının ve tüketilen nitrogliserin tabletlerin ortalama sayısı yaklaşık olarak haftada bir oranında düşmüştür. Ana doz bulma çalışması MARISA’da ranolazin monoterapi olarak kullanılmıştır. Yüz doksan bir hasta haftada bir çapraz geçişli tedavi tasarımı ile günde iki kez ranolazin 500 mg, günde 2 defa ranolazin 1000 mg, günde iki kez ranolazin 1500 mg ve buna karşılık gelen plasebo alacak şekilde randomize edilmiştir. Ranolazin, gözlenen doz-cevap ilişkisiyle, çalışılan tüm dozlarda egzersiz süresini, anjinaya kadar geçen süreyi ve 1 mm ST segment depresyonu ortaya çıkana kadar olan süreyi uzatmada plasebodan anlamlı olarak üstün bulunmuştur. Ranolazinin her üç dozu da doza bağımlı cevap göstererek günde iki kez 500 mg’da 24 saniye, günde iki  defa 1500 mg’da 46 saniyeye kadar olacak şekilde egzersiz süresinde plaseboya göre istatistiksel olarak anlamlı düzeyde iyileşme sağlamıştır. Bu çalışmada egzersiz süresinin en uzun olduğu grup 1500 mg grubudur ancak yan etkilerde orantısız bir artış olduğundan 1500 mg dozuyla daha fazla çalışılmamıştır. Kararsız Anjina/ST Elevasyonsuz Myokard İnfarktüsü Akut Koroner Sendromu olan 6.560 hastada yapılan geniş ölçekli çalışmada (MERLIN-TIMI 36) standart tıbbi tedaviye (beta blokörler, kalsiyum kanal blokörleri, nitratlar, anti-platelet ajanlar, lipid azaltıcı tıbbi ürünler
ve ADE inhibitörler ini içeren) eklendiğinde ranolazin ve plasebo arasında tüm nedenlerden ölüm (rölatif risk ranolazin:plasebo 0,99), ani kardiyak ölüm (rölatif risk ranolazin:plasebo 0,87) veya dokümante edilmiş semptomatik aritmi (sırasıyla % 3, % 3,1) riskleri açısından bir fark olmadığı görülmüştür. MERLIN-TIMI 36’daki hastaların yaklaşık yarısı anjina öyküsüne sahiptir. Sonuçlar ranolazin alan hastaların egzersiz süresinin plasebo alan hastalar ile karşılaştırıldığında 31 saniye daha uzun olduğunu göstermiştir (p = 0,002). Seattle Anjina Anketi uygulanarak yapılan değerlendirmede, plaseboyla tedavi edilen hastalarla karşılaştırıldığında, anjina sıklığı (p < 0,001) dahil çeşitli yönlerden anlamlı etkileri olduğu bulunmuştur.
Kontrollü klinik çalışmalara beyaz ırktan olmayanların düşük oranda dahil edilmiş olması nedeniyle, beyaz ırktan olmayan hastalarda ilacın etki ve güvenirliği konusunda bir yargıya varılamaz.
18 yaş ve üzeri 2604 hastanın yer aldığı faz 3, çift kör, plasebo kontrollü, olay güdümlü bir çalışmada (RIVER-PCI), kronik anjina öyküsü olan ve PKG sonrasında inkomplet revaskülarizasyon kaydedilen hastalarda doz günde iki defa 1000 mg’a arttırılmıştır (bu dozaj, mevcut KÜB’de onaylı değildir). Birleşik primer sonlanım noktası (iskemiye bağlı
revaskülarizasyon veya iskemiye bağlı revaskülarizasyon olmaksızın hastaneye yatışın ilk ortaya çıkışına kadar geçen süre) bakımından ranolazin grubu (% 26,2) ile plasebo grubu (% 28,3) arasında anlamlı fark saptanmamış, tehlike oranı 0,95, % 95 GA 0,82-1,10, p=0,48 olarak kaydedilmiştir. Tüm nedenlere bağlı mortalite, KV ölüm veya majör advers kardiyovasküler olaylar (MAKO) ve kalp yetmezliği nedeniyle hastaneye yatış riski genel popülasyonda tedavi
grupları arasında benzer bulunmuş; ancak, 75 yaş ve üzerinde olup ranolazin tedavisi alan hastalarda MAKO plasebo alanlara kıyasla daha sık bildirilmiştir (sırasıyla % 17,0 ve % 11,3); ayrıca, 75 yaş ve üzerindeki hastalarda tüm nedenlere bağlı mortalitede numerik olarak artış olmuştur (% 9,2 ve % 5,1, p=0,074).
—Ranolazinin oral uygulamasından sonra pik plazma konsantrasyonları (Cmax) tipik olarak 2 ila 6 saat arasında gözlenmiştir. Kararlı duruma genellikle 3 gün boyunca günde iki defa dozlanmasıyla ulaşılmaktadır.
—Emilim:
Ani salımlı ranolazin tabletlerin oral uygulanmasından sonra ranolazinin ortalama mutlak biyoyararlanımı bireyler arasında büyük farklılıklar göstermekle birlikte, % 35-50 aralığındadır. Sağlıklı gönüllülerle yapılan farmakokinetik çalışmasında günde iki kez alınan 500 mg’lık doz ardından kararlı durumdaki Cmax ortalamada yaklaşık olarak 1770 (SS 1040) ng/ml ve kararlılık halindeki EAA0-12 ortalamada 13,700 (SS 8290) ng x h/ml’dir. Yiyecekler, ranolazin absorpsiyonunun hızını ve miktarını etkilemez.
—Dağılım:
Ranolazinin yaklaşık olarak % 62’si plazma proteinlerine, esas olarak alfa-1 glikoproteinlere ve zayıf bir şekilde albumine bağlanır. Ortalama kararlı durum dağılım hacmi (Vss) yaklaşık olarak 180 l’dir.
—Biyotransformasyon:
Ranolazin hızlı ve yaygın bir şekilde metabolize olur. Sağlıklı genç yetişkinlerde 500 mg’lık [14C]-ranolazinin oral tek doz alımının ardından plazmada yaklaşık % 13’lük radyoaktivite oluşur. İnsan plazmasında (47 metabolit), idrarda (> 100 metabolit) ve feçeste (25 metabolit) çok sayıda metabolit belirlenmiştir. En önemlileri O-demetilasyon ve N-dealkilasyon olan ondört primer yol tanımlanmıştır. İnsan karaciğer mikrozomları kullanılarak yapılan in vitro
çalışmalar, ranolazinin primer olarak CYP3A4 tarafından olmakla birlikte aynı zamanda CYP2D6 tarafından da metabolize edildiğini göstermiştir. Günde 2 defa 500 mg alan CYP2D6 aktivitesi eksikliği olan bireyler (zayıf metabolizörler) CYP2D6’yı metabolize edebilme kapasiteli (yaygın metabolizörler) bireylerden % 62 daha yüksek EAA sahiptir. Günde iki defa alınan 1000 mg’lık dozda karşılık gelen fark % 25’tir.
—Eliminasyon:
Ranolazin primer olarak metabolizma tarafından elimine edilir. Dozun % 5’ten azı idrar ve feçes ile değişmemiş olarak atılır. [14 C]-ranolazinin 500 mg’lik tek dozu sağlıklı bireylere oral yoldan uygulanmasının ardından, radyoaktivitenin % 73’ü idrarda ve % 25’i feçeste tespit edilmiştir.
Artan dozla azalan ranolazin klerensi doz bağımlıdır. İntravenöz uygulama sonrası eliminasyon yarı ömrü yaklaşık 2-3 saattir. Ranolazinin oral uygulaması sonrasında kararlı durumdaki terminal yarı ömrü, absorpsiyon hızı sınırlı eliminasyon nedeniyle yaklaşık 7 saattir.
Doğrusallık/Doğrusal Olmayan Durum:
Ranolazin maruziyeti doza oranla daha çok artar, günde 2 defa uygulanan doz 500 mg’dan 1000 mg’a yükseltildiğinde kararlı durumdaki EAA 2,5 ila 3 kat artar.
—Ranolazinin farmakokinetiği üzerine çeşitli faktörlerin etkisi 928 anjina hastası ve sağlıklı deneklerde yapılan bir popülasyon farmakokinetik çalışması ile incelenmiştir.
—Ranolazinin farmakokinetik parametreleri pediyatrik popülasyonda (<18 yaş) çalışılmamıştır.
—Farmakokinetik parametreler üzerine yaşın tek başına klinik olarak ilişkili bir etkisi bulunmamaktadır. Buna karşın yaşlı hastalar böbrek işlevlerinde  yaşa bağlı azalma sebebiyle ranolazine daha fazla maruz kalabilirler.
—Ranolazinin, renal işlevler üzerindeki etkisini araştıran bir farmakokinetik çalışmada, böbrek işlevi normal olan kişilerde karşılaştırıldığında, hafif, orta ve şiddetli böbrek yetersizliği olanlarda ranolazin EAA’ı, ortalama olarak 1,7-2 kat fazla bulunmuştur. Böbrek işlev bozukluğu olan kişilerde EAA’da bireysel değişkenlik çok fazladır. Böbrek işlevinin azalması ile metabolitlerin EAA’ında bir artış görülür. Farmakolojik olarak aktif bir ranolazin metabolitinin EAA’ı, şiddetli derecede böbrek yetersizliği olan hastalarda 5 kat artar.
Popülasyon farmakokinetik analizinde orta derece böbrek yetersizliği (kreatinin klerensi 40 ml/dak.) olan hastalarda ranolazin maruziyetinde yaklaşık 1,2 kat artış tespit edilmiştir. Şiddetli derecede böbrek yetersizliği  (kreatinin klerensi 10-30 ml/dak.) olan hastalarda ranolazin maruziyetinde yaklaşık 1,3 ila 1,8 kat artış olduğu belirlenmiştir.
—Ranolazinin farmakokinetiği hafif veya orta şiddette karaciğer yetmezliği olan hastalarda değerlendirilmiştir. Şiddetli karaciğer yetmezliği olan hastalara ilişkin veri bulunmamaktadır. Ranolazin EAA’ı hafif karaciğer işlev bozukluğu olan hastalarda değişmezken orta şiddette yetmezlik olan hastalarda 1,8 kat artar. Bu hastalarda QT uzaması daha belirgindir.
—40 kg’lık kişilerin maruziyetinin, 70 kg ağırlığındaki kişilerle karşılaştırıldığında yaklaşık 1,4 kat daha fazla olduğu hesaplanmıştır.
—KKY NYHA-New York Kalp Birliği Sınıf III ve IV’de plazma konsantrasyonları yaklaşık 1,3 kat daha yüksek olarak hesaplanmıştır.
—Klinik çalışmalar esnasında gözlenmeyen, ancak klinik maruziyet dozlarına benzer dozlarda hayvanlarda gözlenen advers reaksiyonlar şunlardır: Ranolazin konvülsiyonla ilişkilendirilmiştir ve önerilen maksimum klinik dozdan yaklaşık olarak 3 kat yüksek olan plazma konsantrasyonlarında sıçan ve köpeklerde görülen mortalite oranı artmıştır. Sıçanlarda yapılan kronik toksisite çalışmaları, klinikte hastalara verilen dozların hafifçe üzerinde olan maruziyetlerin adrenal değişimler ile ilişkili olduğunu göstermiştir. Bu etki plazma kolesterol konsantrasyonlarının artışı ile ilişkilidir. İnsanda benzer değişimler tanımlanmamıştır. İnsanda adreno-kortikal aks üzerine herhangi bir etki belirlenmemiştir. Uzun dönem karsinojenite çalışmalarında farede 50 mg/kg/güne (150 mg/m2 /gün), sıçanda ise 150 mg/kg/güne (900 mg/m2 /gün) kadar olan ranolazin dozlarının, herhangi bir tümör çeşidinin insidansında ilişkili bir artışa neden olduğu gözlenmemiştir. Bu dozlar mg/m2 cinsinden, önerilen maksimum insan dozu olan 2 gram’lık dozun farede 0,1, sıçanda ise 0,8 katına karşılık gelen dozlar olup, bu türlerde tolere edilebilen maksimum dozları temsil etmektedir. Sıçanlarda 400 mg/kg/gün (2400 mg/m2 /gün) ve tavşanlarda 150 mg/kg/gün (1800 mg/m2 /gün) ranolazin dozlarında, embriyonal ve maternal toksisite bulguları görülmüş ancak teratojenite bulgularına rastlanmamıştır. Bu dozlar maksimum önerilen insan dozunun sırasıyla, 2,7 ve 2 katını temsil  etmektedir. Hayvan çalışmalarında ranolazinin erkek veya dişi fertilitesiyle ilgili doğrudan ya da dolaylı herhangi bir zararlı etki yaptığı gösterilmemiştir.
—LATİXA 1000 mg tabletin saklanması : 25 derecenin altıdaki oda sıcaklığında saklanmalıdır.
RUHSAT SAHİBİ: Ufsa İlaç San. ve Tic. A.Ş.
Maslak Mah. Sümer Sok. No: 4
Maslak Office Building Kat: 7-8
34485 Maslak, Sarıyer/İstanbul
Tel.: (212) 467 11 11
Fax: (212) 467 12 12
RUHSAT NUMARASI: 249/21
İlk ruhsat tarihi: 15,03,2013
Üretim Yeri: İ.E. Ulagay İlaç Sanayii Türk A.Ş. Davutpaşa Cad. No.12 34010 Topkapı/İstanbul




Source link

K.R. ENEMA Tıbbi Laksatif Lavman, nedir, ne işe yarar, yan etkileri, nasıl kullanılır

Previous article

LATİXA 375 mg uzatılmış salımlı tablet, nedir, ne işe yarar, yan etkileri, nasıl kullanılır

Next article

You may also like

Comments

Leave a reply

E-posta adresiniz yayınlanmayacak. Gerekli alanlar * ile işaretlenmişlerdir

Bu site, istenmeyenleri azaltmak için Akismet kullanıyor. Yorum verilerinizin nasıl işlendiği hakkında daha fazla bilgi edinin.