EPIZONYA 100 mg kapsül, nedir, ne işe yarar, yan etkileri, nasıl kullanılır

EPIZONYA nedir ve Endikasyon Bilgisi :

EPIZONYA 100 mg kapsül, 6 yaşından büyük çocuklar, adölesanlar ve erişkinlerde sara nöbetlerinin önlenmesinde tek başına veya ilave tedavide kullanılmaktadır. EPIZONYA, sara tedavisinde kullanılan antiepileptikler grubundan zonisamid isimli etken maddeyi içinde bulundurur.

EPIZONYA 100 mg kapsül Hakkında Bilinmesi Gereken Hususlar:

EPIZONYA’nın etken maddesi zonisamide ya da yardımcı maddelerine hassasiyetiniz olduğunu biliyorsanız; bu hususu hekiminize söyleyiniz.
Eğer karaciğer hastalığınız, böbrek hastalığınız veya böbrek taşınız var ise ya da göz tansiyonu, düşük kilo, kilo kaybınız devam ediyorsa; EPIZONYA’yı almadan önce hekiminize rahatsızlıklarınızı anlatınız.
Nöbetlerin önlenmesi için EPİZONYA ile idame tedavi zorunludur. Hekiminiz aksini belirtmedikçe kendi kendinize doz miktarını değiştirmeyiniz ve tedavinizi durdurmayınız.
EPİZONYA ile tedaviyi bırakmayı hekiminiz söylerse, nöbetlerin fazlalaşmaması için EPİZONYA dozunu kademe kademe azaltarak bırakılmalıdır.
EPİZONYA hamilelikte kullanılmama, ayrıca emzirme döneminde EPİZONYA kullanan kadınlar bebek emzirmemelidir.

EPIZONYA 100 mg kapsül’ün kullanım Şekli:

EPIZONYA 1 bardak su ile beraber alınır. Hekimin tavsiye ettiği gibi günde 1 veya 2 defa kullanılır.
EPIZONYA tercihen yemekten sonra ya da öğün aralarında da alınabilir.

EPIZONYA 100 mg kapsül’ün diğer ilaçlarla etkileşimi:

EPİZONYA yetişkinlerde topiramat veya asetazolamid gibi böbrek taşına yol açabilecek ilaçlarla alındığında dikkatli kullanılmalıdır. Çocuklarda ise, bu kombinasyon tavsiye edilmemektedir.
EPİZONYA digoksin ve kinidin (kalp hastalıkları tedavisinde kullanılan ilaçlar) gibi ilaçların kandaki düzeylerini arttırabilir; bu nedenle dozlarının azaltılması gerekebilir.
Fenitoin, karbamazepin, fenobarbital (diğer antiepileptik ilaçlar) ve rifampisin (enfeksiyon tedavisinde kullanılan bir antibiyotik) gibi diğer ilaçlar EPİZONYA’nın kandaki düzeyini düşürebilir; bu durumda EPİZONYA dozunun ayarlanması gerekebilir.

EPIZONYA 100 mg kapsül’ün Olası Yan Etkileri :

Sersemlik, uyku hali, bellekte zayıflama, çift görme, uyku hali, çift görme, sinirlilik, depresyon, kafa karışıklığı, gergin ruh hali, iştahsızlık EPIZONYA’nın sık rastlanan yan etkileridir.
Yaşı 6-17 arasında olan çocuklarda, akciğer iltihabı, susuz kalma, terlemede azalma EPIZONYA kullanımına bağlı olarak yaygın şekilde görülür. Ancak bu yan etkiler tedavi başladıktan sonra ilk ay içerisinde belirir ve tedavi devam ettikçe gitgide azalır.

İlaç Etken Maddesi: Zonisamid
İlaç Marka İsmi : EPIZONYA 100 mg kapsül

Ruhsat Sahibi : Ardifarma İlaç Pazarlama Tic. Ltd. Şti.
Teknopark İstanbul Sanayi Mah.
Teknopark Bulvarı No: 1/4A 101
Pendik 34906 İstanbul
Tel: 0216 518 83 90
Faks: 0216 518 83 92

Üretici İlaç Firması : Pharmactive İlaç San. ve Tic. A.Ş.
Karaağaç Mah., Fatih Blv., No: 32
ÇOSB, Kapaklı/Tekirdağ

EPIZONYA 100 mg kapsül kullanma talimatı

EPIZONYA 100 mg kapsül kısa ürün bilgisi

1. BEŞERİ TIBBİ ÜRÜNÜN ADI
EPİZONYA 100 mg kapsül
2. KALİTATİF VE KANTİTATİF BİLEŞİM
Etkin madde: Her bir kapsülde 100 mg zonisamid içerir.
Yardımcı maddeler:
Sodyum lauril sülfat 3,0 mg
Mikrokristalin selüloz PH 102
Hidrojenlenmiş bitkisel yağ, Tip 1
Sert jelatin kapsül*
* Sert jelatin kapsül içeriği:
Titanyum dioksit
Su
Jelatin
3. FARMASÖTİK FORM :Kapsül.
Baskısız, beyaz sert jelatin kapsül (Kapsül No.: 1) içerisinde beyaz beyaza yakın toz.
4. KLİNİK ÖZELLİKLER
4.1.Terapötik endikasyonlar
EPİZONYA,
– Yeni tanı konmuş epileptik erişkinlerde sekonder jeneralizasyonu olan veya olmayan parsiyel nöbetlerin tedavisinde monoterapi olarak (Bkz. Bölüm 5.1)
– Erişkin, ergen ve çocuk (6 yaş ve üstü) epileptik hastalarda sekonder jeneralizasyonu olan veya olmayan parsiyel nöbetlerin tedavisinde ek tedavi olarak endikedir.
4.2.Pozoloji ve uygulama şekli
Yetişkinler: Zonisamid yetişkinlerde monoterapi ya da ek tedavi olarak kullanılır. Klinik etkiye göre doz titrasyonu yapılmalıdır.
Doz artırma ve idame doz önerileri Tablo 1’de görülmektedir. Özellikle CYP3A4 indükleyici ajanlar kullanmayan hastalar olmak üzere bazı hastalar daha düşük dozlara cevap verebilir.
Tablo 1 Yetişkinler – doz artırma ve idame doz önerileri
Tedavi Rejimi : Monoterapi – yeni tanı konmuş yetişkin hastalar
Titrasyon Fazı: Hafta 1 + 2 100 mg/gün (günde 1 kez);
Hafta 3 + 4 200 mg/gün ( günde 1 kez)
Hafta 5+ 6 300 mg/gün (günde 1 kez)
Olağan İdame Dozu : Günde 300 mg (günde bir defa) Daha yüksek bir doz gerekirse iki haftalık aralar ile 100 mg’lık artışlarla maksimum 500 mg’a kadar arttırın.

Tedavi Rejimi : Adjuvan tedavi -CYP3A4-indükleyen ajanlarla
Titrasyon Fazı: Hafta 1 50 mg/gün (iki doza bölünerek)
Hafta 2 (100 mg/gün – iki doza bölünerek)
Hafta 3’ten 5’e Haftalık aralar ile 100 mg artırın.
Olağan İdame Dozu :Günde 300 – 500 mg (iki doza bölünmüş olarak veya günde bir defa)

Tedavi Rejimi : -CYP3A4- indükleyen ajanlar kullanılmıyorsa ya da böbrek veya karaciğer yetmezliği varsa
Titrasyon Fazı: Hafta 1 + 2 50 mg/gün- (iki doza bölünerek)
Hafta 3 + 4 100 mg/gün (iki doza bölünerek)
Hafta 5’ten 10’a 100 mg’a kadar artışlarla iki haftalık aralar ile artırın.
Olağan İdame Dozu: Günde 300 – 500 mg (iki doza bölünmüş olarak veya günde bir defa) Bazı hastalar daha düşük dozlara cevap verebilir.
Tedavinin sonlandırılması
EPİZONYA tedavisi kademeli olarak sonlandırılmalıdır (Bkz. Bölüm 4.4). Yetişkin hastalarda yapılan klinik çalışmalarda, diğer antiepileptik ilaçların doz ayarlamalarıyla birlikte (gerektiğinde), doz birer hafta ara ile 100 mg azaltılmıştır.
Pediyatrik hastalar (6 yaş ve üstü):
Zonisamid 6 yaş ve üstü pediyatrik hastalarda mevcut tedaviye eklenmelidir. Doz titrasyonu klinik etkiye göre yapılmalıdır.
Doz artırma ve idame doz önerileri Tablo 2’de görülmektedir. Özellikle CYP3A4 indükleyici ajanlar kullanmayan hastalar olmak üzere bazı hastalar daha düşük dozlara cevap verebilir. Doktorlar çocuk hasta ve hasta yakınlarını kullanma talimatında yer alan sıcak çarpması uyarısı doğrultusunda bilgilendirmelidir (Bkz. Bölüm 4.4: Pediyatrik popülasyon).
Tablo 2 Pediyatrik hastalar (6 yaş ve üstü) – doz artırma ve idame doz önerileri

Tedavi Rejimi : Adjuvan tedavi -CYP3A4-indükleyen ajanlarla (bkz. bölüm 4.5)
Titrasyon Fazı: Hafta 1 – 1 mg/kg/gün (günde bir defa)
Hafta 2’den 8’e kadar Haftalık aralar ile 1 mg/kg artırın.
Kilosu 20 ila 55 kg arasında olan hastalara – 6-8 mg/kg/gün (günde bir defa)
Kilosu > 55 kg olan hastalar – Günde 300-500 mg (günde bir defa)

Tedavi Rejimi : -CYP3A4- indükleyen ajanlar kullanılmıyorsa
Titrasyon Fazı: Hafta 1 + 2 – 1 mg/kg/gün (günde bir defa)
Haftalar ≥ 3 1 mg/kg’lık artışlarla iki haftalık aralar ile artırın.
6-8 mg/kg/gün (günde bir defa)
Günde 300-500 mg (günde bir defa)
Not:
a. Tedavi edici bir doz elde edilmesi için çocuğun ağırlığı takip edilmeli ve 55 kg oluncaya kadar ağırlık değiştikçe doz gözden geçirilmelidir. Doz rejimi 6-8 mg/kg/gün olup maksimum günlük doz 500mg’dır. Epizonya’nın ticari olarak mevcut kapsül yitilikleri ile hesaplanan doza tam olarak ulaşmak her zaman mümkün olmayabilir. Bu durumlarda, Epizonya toplam dozunun ticari olarak mümkün kapsül yitiliklerinden en yakın doza yuvarlanması önerilmektedir (25 mg ve 100 mg).
Tedavinin sonlandırılması
EPİZONYA tedavisi kademeli olarak sonlandırılmalıdır (Bkz. Bölüm 4.4). Pediyatrik hastalarda yapılan klinik çalışmalarda, doz titrasyonu haftalık yaklaşık 2mg/kg’lık azaltma ile (Tablo 3’teki programa uygun olarak) tamamlanmıştır.

Tablo 3 Pediyatrik popülasyon (6 yaş ve üstü) – doz azaltma programı önerisi
Ağırlık ————–Haftalık azaltma miktarı
20 – 28 kg———- 25 – 50 mg/gün*
29 – 41 kg ———–50 – 75 mg/gün*
42 – 55 kg———–100 mg/gün*
> 55 kg ————–100 mg/gün*
*Bütün dozlar günde bir defa alınır.

Uygulama şekli:
EPİZONYA oral yoldan, aç veya tok karnına kullanılır.
Özel popülasyonlara ilişkin ek bilgiler:
Böbrek yetmezliği olan hastalarda tek doz zonisamid klerensi ile kreatinin klerensi arasında pozitif korelasyon bulunmuştur. Plazmada zonisamid EAA değeri kreatinin klerensi <20 ml/dak. olan hastalarda %35 oranında artmıştır.
Karaciğer yetmezliği olan hastalarda çalışma yapılmamıştır. Bu nedenle şiddetli karaciğer hastalığı olan hastalarda kullanılması önerilmez. Hafif ve orta derecede karaciğer yetmezliği durumunda tedavinin dikkatle düzenlenmesi, dozun daha yavaş artırılması ve hastanın daha yakından izlenmesi önerilir.
Pediyatrik popülasyon: EPİZONYA’nın 6 yaş ya da 20 kg altındaki çocuklarda güvenlilik ve etkililiği kanıtlanmamıştır. Vücut ağırlığı 20 kg’ın altında olan hastalarla yapılan klinik çalışmalardan elde edilen veriler sınırlıdır. Bununla birlikte vücut ağırlığı 20 kg’ın altında olup 6 yaş ve üstü çocukların tedavisinde dikkatli olunmalıdır.
Geriyatrik popülasyon: EPİZONYA’nın yaşlı hastalarda kullanımı hakkında yeterli bilgi bulunmadığı için yaşlı
hastalarda tedaviye başlanırken dikkatli olunmalıdır. Hekimler, reçetelerken EPİZONYA’nın güvenlik profilini de göz önüne almalıdır (Bkz. Bölüm 4.8).
4.3.Kontrendikasyonlar : Sulfonamidlere, zonisamide veya bileşimindeki maddelerden herhangi birine karşı aşırı
duyarlılığı bulunan kişilerde kullanılması kontrendikedir.
4.4.Özel kullanım uyarıları ve önlemleri
Açıklanamayan Döküntü : Stevens-Johnson Sendromu da dahil olmak üzere EPİZONYA tedavisiyle bağlantılı
ciddi döküntüler oluşabilir. Başka bir şekilde açıklanamayan döküntülerin görüldüğü hastalarda EPİZONYA tedavisinin sonlandırılması düşünülmelidir. EPİZONYA kullanırken deri döküntüsü görülen bütün hastalar yakından izlenmeli, deri döküntüsüne sebep olabilen başka bir antiepileptik ilacı eş zamanlı kullanan hastalara ayrıca dikkat edilmelidir.
İntihar düşüncesi ve davranışı
Çeşitli endikasyonlar için antiepileptik ilaçlarla tedavi edilen hastalarda intihar düşüncesi ve davranışı bildirilmiştir. Antiepileptik ilaçların randomize, plasebo kontrollü çalışmalarının bir meta analizi de intihar düşüncesi ve davranışı riskinde küçük bir artı ş göstermiştir. Bu riskin mekanizması bilinmemektedir ve mevcut veriler EPİZONYA ile risk artışı potansiyelini dışlayamaz. Bu nedenle EPİZONYA kullanan hastalar intihar düşüncesi ve davranışı belirtileri açısından izlenmeli ve uygun tedavi düşünülmelidir. Hastalara (ve hasta yakınlarına) intihar düşüncesi ya da davranışı belirtilerinin ortaya çıkması halinde tıbbi yardım almaları önerilmelidir.
Kesilme nöbetleri
Güncel klinik pratiklere göre, epilepsi hastalarında Epizonya tedavisinin sonlandırılması, kesilme nöbetleri olasılığını azaltmak için kademeli doz azaltılması şeklinde gerçekleştirilmelidir.
EPİZONYA’nın ek tedavi olarak kullanımıyla nöbetlerin kontrol altına alındığı vakalarda EPİZONYA monoterapisine geçmek için, birlikte kullanılan ilaçların kesilmesi ile ilgili yeterli veri bulunmamaktadır. Bu nedenle, eş zamanlı kullanılan antiepileptik ilaçlar dikkatli kesilmelidir.
Sulfonamid reaksiyonları
EPİZONYA, bir sulfonamid grubu içeren bir benzisokazol türevidir. Sülfonamid grubu içeren ilaçlar ile ilişkili bağışıklığa bağlı ciddi advers reaksiyonlar, döküntü, alerjik reaksiyonlar ve çok nadir olarak ölümcül olabilen aplastik anemi dahil majör hematolojik bozuklukları içerir. Agranülositoz, trombositopeni, lökopeni, aplastik anemi, pansitopeni ve lökositoz vakaları bildirilmiştir. Bu olaylar ile doz ve tedavi süresi arasında bir ilişki varsa da, bu ilişkinin değerlendirilebilmesi için yeterli bilgi bulunmamaktadır.
Böbrek taşları
Özellikle nefrofilitiyazis yatkınlığı olan bazı hastalar, böbrek taşı oluşumu ve buna bağlı renal kolik, böbrek ya da yan ağrısı gibi belirti ve semptomlar açısından daha yüksek risk altındadırlar. Nefrolitiyazis kronik böbrek hasarına yol açabilir. Nefrofilitiyazis için risk faktörleri böbrek taşı öyküsü, nefrolitiyazis ve hiperkalsüri aile öyküsünü içermektedir. Bu risk faktörlerinden hiçbirisi, zonidamid tedavisi süresince taş oluşumunu güvenilir olarak tahmin edemez. Buna ek olarak nefrolitiyazis ile ilişkilendirilmiş başka ilaçları alan hastalar daha yüksek risk altındadırlar. Özellikle yatkınlaştırıcı risk faktörleri olanlarda sıvı alımı ve idrar çıkışının artırılması taş oluşması riskini azaltabilir.
Pankreatit
EPİZONYA kullanan ve pankreatit klinik belirti ve semptomlar görülen hastalarda pankreatik lipaz ve amilaz seviyelerinin izlenmesi önerilir. Eğer belirgin başka herhangi bir neden olmaksızın pankreatit bulgusuna rastlanırsa, o zaman EPİZONYA tedavisinin kesilmesinin düşünülmesi ve uygun tedaviye başlanması önerilir.
Rabdomiyoliz
EPİZONYA kullanan ve ateşli/ateşsiz şiddetli kas ağrısı ve/veya kas güçsüzlüğü gelişen hastalarda, serum kreatinin kinaz ve aldolaz düzeyleri gibi kas hasar ı göstergelerinin değerlendirilmesi önerilir. Travma veya grand mal nöbetler gibi belirgin başka bir neden olmaksızın yükselme varsa, EPİZONYA tedavisinin kesilmesinin düşünülmesi ve uygun
tedaviye başlanması önerilir
Metabolik Asidoz
Hiperkloremik, anyon açığı olmayan, metabolik asidoz (kronik solunum alkaloz olmaksızın serum bikarbonat seviyesinin normal referans seviyesinin altına düşmesi) EPİZONYA tedavisi ile ilişkilendirilmiştir. Bu metabolik asidoza zonisamidin karbonik anhidraz üzerindeki inhibitör etkisine bağlı oluşan renal bikarbonat kaybı sebep olmaktadır. Pazarlama sonrası yürütülmüş plasebo kontrollü klinik çalışmalarda EPİZONYA kullanımında bu tip
elektrolit dengesizlikleri gözlenmiştir. Vakalar tedavinin herhangi bir evresinde görülebilse de, genellikle zonisamid kaynaklı metabolik asidoz tedavinin başlangıcında görülür. Bikarbonat genelde hafif – orta (ortalama azalma yetişkinlerde günlük 300 mg’lık dozlarda yaklaşık 3.5 mEq/l dir), nadiren de ciddi seviyede azalır. Asidoza yatkınlık oluşturan koşul ve tedaviler (böbrek hastalığı, ciddi solunum bozukluğu, status epileptikus, ishal, ameliyat,
ketojenik diyet ya da ilaçlar) zonisamidin bikarbonat azaltan etkisine katkıda bulunabilir. Zonisamide bağlı metabolik asidoz riski, genç hastalarda daha sık ve daha şiddetli olarak görünür. Zonisamid kullanan ve metabolik asidoz riskini artırabilecek koşullar altında bulunan, metabolik asidozun advers sonuçları açısından yüksek riskte olan ve metabolik asidoz düşündüren semptomları olan hastalarda serum bikarbonat düzeyleri uygun biçimde
değerlendirilmeli ve izlenmelidir. Metabolik asidoz gelişir ve devam ederse, osteopeni gelişebileceği için, zonisamid dozunun azaltılması veya tedavinin kesilmesi (kademeli olarak kesilmesi ya da tedavi edici bir doza düşürülmesi) değerlendirilmelidir. Asidoza rağmen hastalarda zonisamid tedavisinin sürdürülmesine karar verilirse, alkali tedavi düşünülmelidir. Farmakodinamik etkileşimi dışlamak için yeterli veri olmadığından, EPİZONYA eş zamanlı
topiramat ya da asetazolamid gibi karbonik anhidraz inhibitörü kullanan hastalarda dikkatli kullanılmalıdır (Bakınız Bölüm 4.4 Pediyatrik popülasyon, Bölüm 4.5).
Sıcak Çarpması
Çoğunlukla pediyatrik hastalarda olmak üzere terlemede azalma ve vücut ısısında artış vakaları bildirilmiştir. Bazı vakalarda hastane tedavisi gerektiren sıcak çarpmaları görülmüştür. Bu vakaların çoğunluğu sıcak aylarda meydana gelmiştir. Hasta ve hasta yakınlarının gerekli sıvı alımı ve aşırı sıcağa maruz kalmama konusunda uyarılmaları gerekir. EPİZONYA, yetişkinlerde hastaları sıcak ile ilişkili bozukluklara yatkınlaştıran ilaçlarla birlikte kullanıldığında dikkatli olunmalıdır; bunlar karbonik anhidraz inhibitörleri ve antikolinerjik etkili ilaçları içerir. (Bakınız Bölüm 4.4 Pediyatrik popülasyon)
Çocuk doğurma potansiyeli olan kadınlar
Çocuk doğurma potansiyeli olan kadınlar Epizonya tedavisi süresince ve tedavinin sonlandırılmasından sonraki 1 ay boyunca etkin doğum kontrol yöntemi kullanmalıdırlar (Bkz. Bölüm 4.6). Hastalarda Epizonya tedavisi uygulayan doktorlar, uygun doğum kontrol yönteminin kullanıldığından emin olmalıdır ve her bir hastanın klinik durumuna bağlı olarak oral kontraseptif ya da oral kontraseptif bileşiklerinin dozlarının yeterli olup olmadığı konusunda klinik degerlendirme yapmalıdır.
Vücut ağırlığı
Vücut ağırlığı 40 kg’ın altında olan hastalarda kullanıma dair klinik çalışma verisi sınırlıdır. Bu sebeple bu hastaların tedavisinde dikkatli olunmalıdır. EPİZONYA kilo kaybına sebep olabilir. Bu ilaç kullanılırken hasta kilo kaybediyorsa ya da tedavi sırasında gereken ağırlığın altındaysa bir besin takviyesi ya da gıda alımını artırma düşünülebilir. Eğer istenmeyen kilo kaybı önemli ölçüde yüksekse EPİZONYA tedavisinin sonlandırılması düşünülebilir. Çocuklarda kilo kaybı potansiyel olarak daha ciddi bir sorundur (Bakınız Bölüm 4.4)
Akut miyop ve sekonder açı kapanması glokomu:
Zonisamid kullanan yetişkin ve pediyatrik hastalarda sekonder açı kapanması glokomu ile ilintili akut miyopu içeren bir sendrom raporlanmıştır. Semptomlar akut başlangıçlı görüş keskinliğinde azalma ve/veya göz ağrısını içermektedir. Oftalmolojik bulgular miyop, sığlaşan ön kamara ve oküler hiperemi (kızarma) ve artan göz içi basıncını içerebilir. Bu sendrom, sekonder açı kapanması glokomu ile iris ve lensin öne doğru yer değiştirmesi ile
sonuçlanan suprasilier efüzyon ile ilişkili olabilir. Semptomlar tedaviye başlanmasını takiben birkaç saat ile hafta arasında gözlemlenebilir. Tedavi, tedavi eden hekimin kararına göre olabildiğince çabuk zonisamid tedavisinin sonlandırılmasını ve göz içi basıncı düşürmek için uygun önlemleri de içermektedir. Eğer tedavi edilmezse, herhangi bir etyolojinin yükselen göziçi basıncı, kalıcı görme kaybı da dahil olmak üzere ciddi sekellere sebep olabilir.
Zonisamid ile göz hastalıkları öyküsü olan hastalar tedavi edilirken dikkat edilmelidir.
Böbrek/ Karaciğer yetmezliği: Zonisamid kullanımının böbrek fonksiyonlarını etkilediği ve serum kreatinin/BUN
değerlerinde artışa neden olduğu bildirilmiştir. Zonisamid kullanımı sırasında akut renal yetmezlik veya kreatinin/BUN değerlerinde uzun süreli bir artış gözlenen hastalarda, zonisamid tedavisi derhal kesilmelidir. Renal yetmezliği (GFR<50 mL/dak.) olan hastalarda dozaj ve toksisite konusunda yeterli deneyim olmadığından, zonisamid kullanılmamalıdır. Birlikte başka hastalıkların bulunması durumunda zonisamid kullanımına ilişkin klinik deneyim sınırlıdır. Zonisamid, metabolizma veya atılımını etkileyebilecek karaciğer veya böbrek bozukluğu gibi durumlarda dikkatli kullanılmalıdır.
Pediyatrik popülasyon:
Yukarıdaki uyarılar ve önlemler aynı zamanda ergen ve pediyatrik hastalar için de geçerlidir. Aşağıdaki uyarılar ve önlemler ise özellikle pediyatrik ve ergen hastalar için geçerlidir.
Sıcak çarpması ve su kaybı
Çocuklarda yüksek ateş ve su kaybının önlenmesi
EPİZONYA çocukların daha az terlemesine ve ateşlenmesine neden olabilir ve çocuğun tedavi edilmemesi beyinde hasar ve ölüme yol açabilir. Özellikle sıcak havalarda çocuklar yüksek risk altındadırlar.
EPİZONYA kullanan bir çocuk:
• Özellikle sıcak havalarda sıcaktan korunmalıdır
• Özellikle sıcak havalarda ağır egzersiz yapmaktan kaçınmalıdır
• Bol miktarda soğuk su içmelidir
• Aşağıdaki ilaçları kullanmamalıdır:
karbonik anhidraz inhibitörleri (topiramat ve asetazolamid gibi) ve antikolinerjik ilaçlar (klomipramin, hidroksizin, difenhidramin, haloperidol, imipramin ve oksibutinin gibi).
AŞAĞIDAKİLERDEN HERHANGİ BİRİ ORTAYA ÇIKTIĞINDA, ÇOCUĞUN ACİL TIBBİ YARDIM ALMASI GEREKİR:
Terlememe ya da çok az terleme ile birlikte derinin çok sıcak olması veya konfüzyon, kas krampları ya da kalp atımı veya solunumun hızlanması.
• Çocuğu serin, gölge bir yere götürün
• Çocuğun derisini su yardımıyla serin tutun
• Çocuğa içmesi için soğuk su verin
Terlemede azalma ve ateşlenme çoğunlukla pediyatrik hastalarda bildirilmiştir. Bazı vakalarda hastane tedavisi gerektiren sıcak çarpması tanısı konulmuştur. Hastane tedavisi gerektiren ve ölümle sonuçlanan sıcak çarpması vakaları bildirilmiştir. Bu vakaların çoğu sıcak mevsimlerde ortaya çıkmıştır. Doktorlar, hasta ve hasta yakınları ile sıcak çarpmasının potansiyel ciddiyetini, ortaya çıkabileceği durumları ve herhangi bir belirti ya da semptom
gözlemlenmesi durumunda neler yapılacağını tartışmalıdırlar. Hasta ve hasta yakınları yeterli sıvı alınmasının sağlanması, aşırı sıcağa maruziyetten kaçınılması ve hastanın durumuna bağlı olarak ağır fiziksel egzersizden kaçınılması konusunda uyarılmalıdırlar. Doktorlar çocuk hasta ve yakınlarını kullanma talimatında yer alan sıcak çarpması uyarısı ve yüksek ateşin önlenmesi önerileri doğrultusunda bilgilendirmelidir. Dehidratasyon, oligohidroz ya da vücut ısısı artışı belirti ve semptomları ortaya çıktığında, EPİZONYA tedavisinin sonlandırılması düşünülmelidir.
EPİZONYA, pediyatrik hastalarda hastayı sıcak ile ilişkili bozukluklara yatkınlaştıran diğer tıbbi ürünlerle birlikte kullanılmamalıdır; bunlar karbonik anhidraz inhibitörleri ve antikolinerjik etkili tıbbi ürünleri içerir.
Vücut ağırlığı
Genel durumun kötüleşmesine ve antiepileptik ilacın kullanılamamasına yol açan kilo kaybı ölümcül bir sonlanım ile ilişkilendirilmiştir (Bkz. Bölüm 4.8). Vücut ağırlığı düşük (DSÖ’nün yaşa göre ayarlanmış VKİ kategori tanımı uyarınca) ya da iştah kaybı olan pediyatrik hastalar için EPİZONYA önerilmez.
Kilo kaybı insidansı tüm yaş gruplarında tutarlılık göstermektedir (Bkz. Bölüm 4.8); bununla birlikte çocuklardaki bu kilo kaybının taşıdığı potansiyel ciddiyet sebebiyle bu popülasyonda Vücut ağırlığı izlenmelidir. Büyüme grafikleri uyarınca ağırlık artışı olmayan hastalarda bir gıda takviyesi ya da gıda alımının artırılması düşünülmelidir, aksi takdirde EPİZONYA tedavisi sonlandırılmalıdır.
20 kg’dan daha az bir vücut ağırlığına sahip olan hastalardaki klinik çalışmalardan elde edilen veriler sınırlıdır. Bu nedenle 6 yaş ve üzerinde olup 20 kg’dan daha az vücut ağırlığına sahip olan çocuklar dikkatli tedavi edilmelidir. Pediyatrik popülasyonda kilo kaybının büyüme ve gelişimi üzerindeki uzun vadeli etkileri bilinmemektedir.
Metabolik asidoz
Çocuk ve ergen hastalarda zonisamid kaynaklı metabolik asidoz riski daha sık görülür ve daha ciddidir. Bu popülasyonda serum bikarbonat seviyelerinin uygun şekilde değerlendirilmesi ve gözlenmesi gerekir (Bkz. Bölüm 4.4 – Metabolik asidoz; Bölüm 4.8: düşük bikarbonat durumu). Düşük bikarbonat seviyelerinin büyüme ve gelişimi üzerindeki uzun vadeli etkileri bilinmemektedir.
EPİZONYA, pediyatrik hastalarda topiramat ve asetazolamid gibi diğer karbonik anhidraz inhibitörleri ile birlikte kullanılmamalıdır (Bkz. Bölüm 4.5).
Böbrek taşları
Pediyatrik hastalarda böbrek taşları görülmüştür (Bkz. Bölüm 4.4 – Böbrek taşları). Özellikle nefrolitiyazise yatkı nlığı olan bazı hastalarda böbrek taşı oluşumu ve renal kolik, böbrek ağrısı veya künt ağrı gibi ilişkili belirti ve semptom riski artabilir. Nefrolitiyazis kronik böbrek hasarına yol açabilir. Nefrolitiyazis risk faktörleri taş oluşumu öyküsü, ailede nefrolitiyazis ve hiperkalsiüri öyküsünü içerir. Zonisamid tedavisi sırasında taş oluşumunun
öngörülmesinde bu risk faktörlerinin hiçbiri güvenilir bir faktör değildir. Sıvı alımı ve idrar çıkışının artırılması, özellikle risk faktörlerine sahip hastalarda taş oluşum riskini azaltmaya yardımcı olabilir. Doktorun kararı ile renal ultrason yapılmalıdır. Böbrek taşı saptanması durumunda, EPİZONYA tedavisi sonlandırılmalıdır.
Karaciğer bozukluğu
Pediyatrik ve ergen hastalarda, alanin aminotransferaz (ALT), aspartat aminotransferaz (AST), gama-glutamiltransferaz (GGT) ve bilirubin gibi hepato-biliyer parametrelerin düzeyinde artış gözlenmiştir; değerlerin tutarlı biçimde normalin üst sınırında olması biçiminde bir patern saptanmamıştır. Bununla birlikte, hepatik bir olaydan şüphe duyulduğunda, karaciğer fonksiyonları değerlendirilmeli ve EPİZONYA tedavisinin
sonlandırılması düşünülmelidir.
Bilişsel fonksiyon
Epilepsi hastalarındaki bilişsel bozukluk, altta yatan patoloji ve/veya antiepileptik tedavi ile ilişkilendirilmiştir. Pediyatrik ve ergen hastalarda zonisamid ile yürütülen plasebo kontrollü bir çalışmada, bilişsel bozukluğu olan hasta oranı plasebo grubu ile karşılaştırıldığında zonisamid grubunda sayısal olarak daha fazla bulunmuştur.
Geriyatrik popülasyon:
Farmakokinetik çalışmalarda ve klinik verilerde yaşlılar ve gençler arasında herhangi bir farklılık saptanmamıştır. Fakat yaşlılarda karaciğer, böbrek ve kalp işlevlerindeki azalma sıklığı, eş zamanlı hastalık ve ilaçlar da göz önüne alınmalıdır. Bu nedenle doz belirlenirken dikkatli olunmalı, başlangıç dozu olarak olabilecek en düşük doz seçilmelidir. EPİZONYA’nın yaşlı hastalarda kullanımı hakkında yeterli bilgi bulunmadığı için yaşlı hastalarda tedaviye başlarken dikkatli olunmalıdır. Hekimler EPİZONYA’nın güvenlik profilini de dikkate almalıdır (Bkz. Bölüm 4.8).
Sodyum uyarısı:
Bu tıbbi ürün her bir kapsülde 1 mmol (23 mg)’dan daha az sodyum ihtiva eder; yani esasında “sodyum içermez”.
4.5.Diğer tıbbi ürünler ile etkileşimler ve diğer etkileşim şekilleri
EPİZONYA’nın sitokrom P450 enzimleri üzerinde etkisi
Zonisamidin klinik olarak anlamlı serbest serum konsantrasyonlarının en az 2 katı ile insan karaciğer mikrozomları kullanılarak yapılan in vitro çalışmalarda, sitokrom P450 izozimlerinin (1A2, 2A6, 2B6, 2C8, 2C9, 2C19, 2D6, 2E1 veya 3A4) inhibisyonu gözlenmemiş veya çok düşük inhibisyon (<%25) saptanmış tır. Bu nedenle EPİZONYA’nın,
karbamazepin, fenitoin, etinilestradiol ve despiramin ile in vivo gösterildiği gibi, sitokrom P450 aracılığıyla diğer ilaçların farmakokinetiğini etkilemesi beklenmez.
EPİZONYA’nın diğer tıbbi ürünleri etkileme potansiyeli
Antiepileptik ilaçlar
Epilepsi hastalarında EPİZONYA kararlı kan konsantrasyonu sağlanan dozda kullanıldığında karbamazepin, lamotrijin veya sodyum valproat üzerinde klinik olarak anlamlı farmakokinetik etki göstermemiştir.
Oral kontraseptifler
Sağlıklı gönüllülerde yürütülen klinik çalışmalarda, EPİZONYA kararlı kan konsantrasyonu sağlanan dozda kullanıldığında kombine oral kontraseptifteki etinilestradiol veya norethisteron serum konsantrasyonlarını etkilememiştir.
Karbonik anhidraz inhibitörleri
Olası bir farmakodinamik etkileşimi dışlayacak yeterli veri olmadığından, EPİZONYA yetişkin hastalarda topiramat ve asetazolamid gibi karbonik anhidraz inhibitörleri ile eş zamanlı kullanılırken dikkatli olunmalıdır (Bakınız. Bölüm 4.4).
EPİZONYA pediyatrik hastalarda topiramat ve asetozolamid gibi diğer karbonik anhidraz inhibitörleri ile birlikte eş zamanlı kullanılmamalıdır (Bakınız Bölüm 4.4 pediyatrik popülasyon).
P-gp substrat
Bir in vitro çalışma zonisamidin zayıf bir P-gp (MDR1) inhibitörü (IC50 267 mikromol/l) olduğunu göstermektedir ve teorik olarak zonisamidin P-gp substratı olan maddelerin farmakokinetiğini etkileme potansiyeli bulunmaktadır. P-gp substratı olan tıbbi ürünler (örnek: digoksin, kinidin) kullanan hastalarda zonisamid tedavisine başlama, sonlandırma veya doz değiştirme sırasında dikkatli olunması önerilmektedir.
EPİZONYA’yı etkileyebilecek potansiyel tıbbi ürün etkileşimleri
Klinik çalışmalarda lamotrijinin eş zamanlı kullanımı zonisamid farmakokinetiği üzerinde belirgin etki göstermemiştir. EPİZONYA’nın ürolitiyazise neden olabilecek tıbbi ürünler ile kombinasyonu böbrek taşı geliştirme riskini artırabilir; bu nedenle bu tip ilaçların eş zamanlı kullanımından kaçınılmalıdır. Zonisamid kısmen CYP3A4 (redüktif ayrılma), N-asetil-transferaz ve glukuronik asit konjügasyonu ile metabolize olur. Bu nedenle bu enzimleri indükleyen veya inhibe eden enzimler zonisamidin farmakokinetiğini etkileyebilir.
– Enzim indüksiyonu: Fenitoin, karbamazepin ve fenobarbiton gibi CYP3A4 indükleyen ilaçları kullanan epilepsi hastalarında zonisamide maruziyet düşüktür. Mevcut tedaviye EPİZONYA eklendiğinde bu etkilerin klinik olarak anlamlı olma ihtimali yoktur, ancak eş zamanlı CYP3A4-indükleyen antiepileptik veya diğer tıbbi ürünlerin başlanması, doz ayarlanması ya da kesilmesi sırasında zonisamid konsantrasyonunda değişiklik olabilir ve EPİZONYA dozunun ayarlanması gerekebilir. Rifampisin güçlü bir CYP3A4 indükleyicidir. Eş zamanlı kullanım gerektiğinde hasta yakından gözlenmeli ve EPİZONYA ve diğer CYP3A4 subtratlarının dozları gerektiği şekilde düzenlenmelidir. – CYP3A4 inhibisyonu: Klinik verilere göre, bilinen spesifik olan/olmayan CYP3A4 inhibitorlerinin zonisamidin farmakokinetik maruziyet parametreleri üzerinde klinik olarak anlamlı etkisi bulunmamaktadır. Sağlıklı gönüllülerde kararlı kan konsantrasyonu sağlayan dozlarda ketokonazol (400 mg/gün) veya simetidinin (1200 mg/gün) zonisamidin tek doz farmakokinetiği üzerinde klinik olarak anlamlı etkisi saptanmamıştır. Bu nedenle bilinen CYP3A4 inhibitörleri ile eş zamanlı kullanıldığında EPİZONYA dozunda değişiklik gerekmeyecektir.
4.6.Gebelik ve laktasyon
Gebelik kategorisi: C
Çocuk doğurma potansiyeli olan kadınlar EPİZONYA tedavisi süresince ve tedavinin sonlandırılmasından sonraki 1 ay boyunca uygun bir doğum kontrol yöntemi uygulamalıdırlar.
Gebelik dönemi: Gebe kadınlarda zonisamid kullanımına ilişkin yeterli veri bulunmamaktadır. Hayvanlarda yapılan çalışmalar üreme toksisitesi göstermiştir (Bkz. Bölüm 5.3). İnsanlar açısından potansiyel risk bilinmemektedir. Hekimin kararına göre kesin olarak gerekli olmadığı ve potansiyel yararı fetus açısından var olan riske ağır basmadığı sürece zonisamid gebelik boyunca kullanılmamalıdır. Gebe kalmayı planlayan hastalarda antiepileptik tedavi gerekliliği değerlendirilmelidir. Eğer EPİZONYA reçetelenmiş ise sıkı takip önerilir. Gebelik boyunca optimal tedaviyi uygulamak amacıyla gebe kalma olasılığı bulunan kadınlara uzman önerileri sunulmalıdır. Çocuk doğurma potansiyeli bulunan kadınlara zonisamidin fetus üzerindeki olası etkilerine ilişkin uzman önerileri sunulmalı ve tedaviye başlamadan önce olası yararlarla karşılaştırmalı olarak var olan riskler hastayla tartışılmalıdır. Antiepileptik ilaç tedavisi gören annelerin çocuklarında doğum kusuru riski 2-3 kat artmıştır. En sık bildirilen doğumsal kusurlar, yarık damak, kardiyovasküler malformasyonlar ve nöral tüp defektidir. Birden fazla antiepileptik ilaçla tedavi, monoterapiye oranla konjenital malformasyon riskinin daha yüksek olması ile ilişkili olabilir. Hem anne hem çocuk için ciddi sonuçlar doğurabilecek çekilme nöbetlerine yol açabileceği için antiepileptik tedavi aniden sonlandırılmamalıdır.
Laktasyon dönemi : Zonisamid anne sütüne geçer; anne sütü içindeki konsantrasyon, annenin plazmasındakine benzerdir. Emzirmeyi kesme veya zonisamid tedavisine başlamama ya da tedaviyi sonlandırma yönünde bir karar verilmelidir. Zonisamidin vücutta uzun süre kalması nedeniyle tedavinin tamamlanmasından sonraki bir ay boyunca emzirmeye başlanmamalıdır.
4.7. Araç ve makine kullanımı üzerindeki etkiler : özellikle tedavinin başlangıcında veya doz artışı ardından bazı hastalarda sersemlik veya konsantrasyon güçlüğü yaşanabileceği için hastalar yüksek derecede dikkat gerektiren
araç veya makine kullanma gibi aktivitelerde dikkatli olmaları konusunda uyarılmalıdır.
4.8. İstenmeyen etkiler
Zonisamid klinik çalışmalarda en az 1200 hastaya uygulanmış tır; bu hastalardan en 400’ü en az bir yıl zonisamid kullanmıştır. Ek olarak Japonya’da 1989 ve Amerika Birleşik Devletleri’nde 2000 yılından itibaren zonisamid ile geniş bir pazarlama sonrası deneyim bulunmaktadır. Zonisamid sülfonamid grubu içeren bir benzisoksazol türevidir. Sülfonamid grubu içeren tıbbi ürünlerle ilişkili ve bağışıklık sistemini ilgilendiren ciddi advers reaksiyonlar arasında deri döküntüsü, alerjik reaksiyon ve aplastik anemi gibi çok nadiren ölümcül olabilen ciddi hematolojik bozukluklar yer almaktadır (Bkz. Bölüm 4.4). Kontrollü ek tedavi çalışmalarındaki en yaygın ortaya çıkan advers reaksiyonlar somnolans, baş dönmesi ve iştahsızlıktır. Zonisamid ile uzatılmış salınımlı karbamazepini karşılaştıran randomize kontrollü monoterapi çalışmasında en yaygın ortaya çıkan advers reaksiyonlar bikarbonat seviyesinin düşmesi, iştah kaybı ve kilo kaybıdır. Serum bikarbonat düzeyinde belirgin düşüş (>5 mEq/l ile <17 mEq/l) insidansı %3.8’dir. Belirgin kilo kaybı (≥%20) insidansı %0.7’dir.
Enfeksiyonlar ve enfestasyonlar
Yaygın olmayan: Pnömoni, idrar yolu enfeksiyonu
Kan ve lenf sistemi hastalıkları
Yaygın: Ekimoz
Çok seyrek: Agranülositoz, aplastik anemi, lökositoz, lökopeni, lenfadenopati, pansitopeni, trombositopeni
Bağışıklık sistemi hastalıkları
Yaygın: Hipersensitivite
Çok seyrek: İlaç ilişkili hipersensitivite sendromu eozinofili ile ilaç döküntüsü ve sistemik semptomlar
Metabolizma ve beslenme hastalıkları
Çok yaygın: Anoreksi
Yaygın olmayan: Hipokalemi
Çok seyrek: Metabolik asidoz, renal tübüler asidoz
Psikiyatrik hastalıklar
Çok yaygın: Ajitasyon, irritabilite, konfüzyon hali, depresyon
Yaygın: Duygulanım değişikliği, anksiyete, uykusuzluk, psikotik bozukluk
Yaygın olmayan: Kızgınlık, saldırganlık, intihar düşüncesi, intihar girişimi
Çok seyrek: Halüsinasyon
Sinir sistemi hastalıkları
Çok yaygın: Ataksi, baş dönmesi, bellek bozukluğu, somnolans
Yaygın: Bradifreni, dikkat bozukluğu, nistagmus, parestezi, konuşma bozukluğu, tremor
Yaygın olmayan: Konvülziyon
Çok seyrek: Amnezi, koma, Grand mal nöbet, miyastenik sendrom, nöroleptik malign sendrom, status epileptikus
Göz hastalıkları
Çok yaygın: Diplopi
Çok seyrek: Açı kapanması glokomu, göz ağrısı, miyopluk, görmede bulanıklık, görüş keskinliğinde azalma
Solunum, göğüs bozuklukları ve mediastinal hastalıklar
Çok seyrek: Dispne, pnömoni aspirasyonu, solunum bozukluğu, hipersensitivite tipi pnömoni
Gastrointestinal hastalıklar
Yaygın: Abdominal ağrı, konstipasyon, diyare, dispepsi, bulantı
Yaygın olmayan: Kusma
Çok seyrek: Pankreatit
Hepato-bilier hastalıklar
Yaygın olmayan: Kolesistit, kolelitiyazis
Çok seyrek: Hepatosellüler hasar
Deri ve deri altı doku hastalıkları
Yaygın: Döküntü, kaşıntı, saç dökülmesi
Çok seyrek: Anhidroz, eritema multiforme, Stevens-Johnson sendromu, toksik epidermal nekroliz
Kas-iskelet bozukluklar, bağ doku ve kemik hastalıkları
Çok seyrek: Rabdomiyoliz
Böbrek ve idrar hastalıkları
Yaygın: Nefrolitiyazis
Yaygın olmayan: İdrar yollarında taş
Çok seyrek: Hidronefroz, renal yetmezlik, idrar bozuklukları
Genel bozukluklar ve uygulama bölgesine ilişkin hastalıklar
Yaygın: Yorgunluk, grip benzeri hastalık, ateş, periferik ödem
Araştırmalar
Çok yaygın: Bikarbonat düzeyinde azalma
Yaygın: Kilo kaybı
Çok seyrek: Kanda kreatinin fosfokinaz artışı, kanda kreatinin artışı, kanda üre artışı, anormal karaciğer fonksiyon testleri
Yaralanma ve zehirlenme
Çok seyrek: Sıcak çarpması
Bunların yanı sıra, EPİZONYA kullanan epilepsi hastalarında izole açıklanamayan ani ölüm (SUDEP) olguları bildirilmiştir.
Aşağıda zonisamid ile uzatılmı ş salınımlı karbamazepinin karşılaştırıldığı randomize, kontrollü monoterapi çalışmasında bildirilen advers reaksiyonlar sıralanmıştır.
Enfeksiyonlar ve enfestasyonlar
Yaygın olmayan: İdrar yolu enfeksiyonu, pnömoni
Kan ve lenf sistemi hastalıkları
Yaygın olmayan: Lökopeni, trombositopeni
Metabolizma ve beslenme hastalıkları
Yaygın: İştah kaybı
Yaygın olmayan: Hipokalemi
Psikiyatrik hastalıklar
Yaygın: Ajitasyon, depresyon, uykusuzluk, mizaç değişiklikleri, anksiyete
Yaygın olmayan: Konfüzyon, akut psikoz, saldırganlık, intihar düşüncesi, halüsinasyon
Sinir sistemi hastalıkları
Yaygın: Ataksi, baş dönmesi, bellek bozukluğu, somnolans, bradifreni, dikkat bozukluğu, parestezi
Yaygın olmayan: Nistagmus, konuşma bozukluğu, tremor, konvülziyon
Göz hastalıkları
Yaygın: Diplopi
Solunum, göğüs bozuklukları ve mediastinal hastalıklar
Yaygın olmayan: Solunum bozukluğu
Gastrointestinal hastalıklar
Yaygın: Konstipasyon, diyare, dispepsi, bulantı, kusma
Yaygın olmayan: Abdominal ağrı
Hepato-bilier hastalıklar
Yaygın olmayan: Akut kolesistit
Deri ve deri altı doku hastalıkları
Yaygın: Döküntü
Yaygın olmayan: Kaşıntı, ekimoz
Genel bozukluklar ve uygulama bölgesine ilişkin hastalıklar
Yaygın: Yorgunluk, ateş, sinirlilik
Araştırmalar
Çok yaygın: Bikarbonat düzeyinde azalma
Yaygın: Kilo kaybı, kanda kreatinin fosfokinaz artışı, alanin aminotransferaz artışı, aspartat aminotransferaz artışı
Yaygın olmayan: Anormal idrar bulguları
Özel popülasyonlarla ilgili ek bilgiler:
Geriyatrik Hastalar:
95 yaşlı hastadan elde edilen güvenlik verileri üzerinde yapılan bir analiz yetişkin popülasyonla kıyaslandığında göreceli olarak daha sık periferik ödem ve kaşıntı ortaya çıktığını göstermiştir.
Pazarlama sonrası verilerinin analizi, 65 yaş ve üzerindeki hastaların aşağıdaki olayları genel popülasyona göre daha sık bildirdiklerini göstermiştir: Stevens-Johnson sendromu (SJS) ve İlaç Kaynaklı Hipersensitivite Sendromu (İKHS).
Pediyatrik Hastalar
Plasebo kontrollü klinik çalışmalarda 6-17 yaş arasındaki pediyatrik hastalarda zonisamidin advers olay profili yetişkinlerdekiyle uyumludur. Pediyatrik güvenlilik veri tabanındaki 465 hasta içinde (kontrollü klinik çalışmanı n uzatma evresindeki 67 kişi dahil) 7 ölüm bildirilmiştir (%1.5; 1000 yılda 14.6 kişi): 2 status epileptikus vakası; biri düşük kilolu olan hastada şiddetli kilo kaybı (3 ayda %10) ve ilacı kullanamamasına bağlı gelişmiştir; diğeri de
kafa travması/hematom vakasıdır. Diğer 4 ölüm önceden çeşitli nedenlerle işlevsel nörolojik kusurları olan hastalarda saptanmıştır (2 olguda pnömoni kaynaklı sepsis/organ yetmezliği, 1 olguda SUDEP ve 1 olguda kafa travması). Kontrollü çalışmada ya da bu çalışmanın açık etiketli uzatma evresinde ZNS kullanan pediyatrik hastaların %70.4’ünün tedavi sırasındaki bikarbonat ölçümü en az bir defa 22 mmol/L altında bulunmuştur. Bikarbonat düzeyi düşüklüğünün süresi de uzundur (ortalama 188 gün). 420 pediyatrik hastanın (183 hasta 6-11 yaş ve 237 hasta 12-16 yaş aralığında; ortalama maruziyet süresi yaklaşık 12 ay) güvenlilik verisi analizi, yetişkin popülasyon ile karşılaştırıldığında (özellikle de 12 yaş altındaki hastalarla) pnömoni, dehidratasyon, terlemede azalma, karaciğer fonksiyon testlerinde bozukluk, otitis media, farenjit, sinüzit ve üst solunum yolları enfeksiyonu, öksürük, burun kanaması ve rinit, karın ağrısı, kusma, döküntü, egzema ve ateş sıklığının daha yüksek olduğunu; amnezi, kreatinin artışı, lenfadenopati ve trombositopeni insidansının düşük olduğunu göstermiştir. Vücut ağırlığında ≥%10 kayıp görülme oran ı %10.7’dir (Bkz. Bölüm 4.4). Bazı kilo kaybı vakalarında, sonraki Tanner aşamasına geçiş ve kemik olgunlaşması gecikmiştir.
4.9. Doz aşımı ve tedavisi
Erişkin ve pediyatrik hastalarda kaza ile veya kasıtlı doz aşımı vakaları bildirilmiştir. Bazı vakalarda, özellikle hemen kusan veya midesi yıkanan hastalarda doz aşımı asemptomatik olmuştur. Diğer vakalarda doz aşımı ardından somnolans, bulantı, gastrit, nistagmus, miyoklonus, koma, bradikardi, renal işlevlerde azalma, hipotansiyon ve solunum depresyonu gibi semptomlar gözlenmiştir. Bir hastada aşırı dozda EPİZONYA ve klonazepam aldıktan
yaklaşık 31 saat sonra plazmada çok yüksek konsantrasyonda (100,1µg/ml) zonisamid saptanmıştır; hastada koma ve solunum depresyonu gelişmiştir; beş gün sonra bilinci yerine gelen hasta sekelsiz iyileşmiştir.
Tedavi
Zonisamid doz aşımının özgün antidotu bulunmamaktadır. Doz aşımından şüphelenildiğinde solunum yolunu koruyacak genel önlemlerle birlikte mide lavajı ya da kusmanı n uyarılması ile mide boşaltılabilir. Yaşamsal belirtilerin yakından izlenmesi ile birlikte genel destekleyici önlemler alınmalıdır. Zonisamidin yarılanma ömrü uzun olduğundan ve plazma proteinlerine bağlanması düşük olduğundan, böbrek diyalizi etkili olmayabilir. Doz aşımı durumunda bir zehir danışma merkezi ile bağlantı kurularak zonisamid doz aşımına ilişkin bilgi alınmalıdır.
5. FARMAKOLOJİK ÖZELLİKLER
5.1.Farmakodinamik özellikler
Farmakoterapötik grup: Antiepileptikler, diğer antiepileptikler
ATC kodu: N03A X15
Zonisamid, kimyasal yapı olarak diğer antiepileptik ilaçlara benzemeyen, sulfonamid türevi bir antiepileptik ilaçtır.
Zonisamidin etki mekanizması tam olarak aydınlatılmamıştır ancak, voltaj hassasiyeti olan sodyum ve kalsiyum kanalları üzerinden etki ettiği, bu şekilde senkronize nöronal ateşlemeyi bozarak, nöbet deşarjının yayılımını azalttığı ve böylece epileptik aktiviteyi engellediği bilinmektedir. Zonisamidin GABA aracılı nöronal inhibisyonda düzenleyici etkisi de bulunmaktadır.
Farmakodinamik etkiler
Zonisamidin antikonvülzan aktivitesi bir kaç türde indüklenmiş veya doğal nöbetlerin oluştuğu, farklı modellerde değerlendirilmiştir. Bu modellerde zonisamid geniş spektrumlu antiepileptik etkinlik göstermiştir. Zonisamid maksimal elektroşok nöbetleri engeller ve nöbetlerin korteksten sub-kortikal yapılara yayılımı da dahil olmak üzere nöbet dağılımını sınırlar ve epileptojenik odak aktivitesini baskılar. Fenitoin ve karbamazepinin aksine zonisamid tercihen korteksten kaynaklanan nöbetler üzerine etki eder.
Klinik etkililik ve güvenlilik
Sekonder jenerilizasyonu olan veya olmayan parsiyel nöbetlerin tedavisinde monoterapi Monoterapi olarak zonisamidin etkililiği, 583 yetişkin sekonder jeneralize tonik-klonik nöbetli ya da nöbetsiz kısmi nöbetli yeni tanı konulmuş gönüllülerde uzatılmış salımlı karbamazepin ile karşılaştırmalı çift-kör, paralel grup eşdeğerlik çalışması ile değerlendirilmiştir. Karbamazepin ve zonisamid alan gönüllüler cevaba bağlı olarak 24 aya kadar bir süre tedaviye devam etmişlerdir. Hastalar başlangıç hedef dozu 600 mg kabamazepin ya da 300 mg zonisamide titre edilmiştir. Nöbet geçiren hastalar bir sonrası hedef doz örn. 80 mg kabamazepin ya da 400 mg zonisamide titre edilmiştir. Bir nöbet daha geçiren hastalara maksimum hedef doz verilmiştir 1200 mg karbamazepin ya da 500 mg
zonisamid. Hedef doz düzeyinde 26 hafta boyunca nöbet geçirmeyen hastalar bu dozda 26 hafta daha devam etmişlerdir.
Yetişkinlerde sekonder jenerilizasyonu olan veya olmayan parsiyel nöbetlerin tedavisinde adjuvan tedavi
Yetişkinlerde, etkililik EPİZONYA’nın günde bir ya da iki doz olarak kullanıldığı, maksimum 24 haftalık çift kör, plasebo kontrollü dört çalışmada gösterilmektedir. Bu çalışmalar, parsiyel nöbet sıklığındaki ortalama düşüşün EPİZONYA dozu ile ilişkili olduğunu ve günde 300-500 mg arasındaki dozlarda etkililiğin sürdürüldüğünü
göstermektedir.
Pediyatrik Popülasyon
Ergen ve pediyatrik hastalarda ( ≥6 yaş) sekonder jeneralizasyonu olan veya olmayan parsiyel nöbetlerde adjuvan tedavi
Pediyatrik hastalarda ( ≥6 yaş ) zonisamid etkililiği 207 hasta ile yürütülmüş ve maksimum 24 haftalık tedavi içeren çift kör, plasebo kontrollü çalışmada gösterilmiştir. 12 haftalık sabit doz periyodunda nöbet sıklığında başlangıca göre en az %50 azalma, zonisamid ile tedavi gören hastaların %50 ve plasebo uygulanan hastaların %31’inde saptanmıştır.
Pediyatrik çalışmalarda karşılaşılan özel güvenlilik konular ı şunlardır: iştah azalması ve kilo kaybı, bikarbonat seviyesinde düşüş, böbrek taşı riskinde artış ve dehidratasyon. Tüm bu etkiler ve özellikle kilo kaybı büyüme ve gelişmeyi olumsuz etkileyebilir ve genel anlamda sağlığın bozulmasına yol açabilir. Tüm bunlar düşünüldüğünde, büyüme ve gelişme üzerindeki uzun süreli etkilerine ilişkin veriler sınırlıdır.
5.2.Farmakokinetik özellikler
Emilim:
Zonisamid oral uygulamayı takiben tamamen emilir ve genellikle doruk serum veya plazma konsantrasyonlarına dozu takiben 2-5 saatte ulaşır. İlk geçiş mekanizmasının ihmal edilebilir olduğu düşünülmektedir. Mutlak biyoyararlanımı yaklaşık %100 olarak hesaplanmıştır. Doruk plazma ve serum konsantrasyonları gecikse de oral biyoyararlanımı yiyeceklerden etkilenmez. Zonisamid EAA ve Cmaks değerleri 100-800 mg arasında tek doz ve 100-400 mg arasında çoklu doz ardından doğrusal olarak artar. Kararlı durumdaki artış zonisamidin eritrositlere
doyurulabilir biçimde bağlanmasından dolayı doza göre beklenenden biraz daha yüksek olmuştur. Kararlı duruma 13 günde ulaşılmıştır. Tek doza kıyasla beklenene göre biraz daha fazla birikir.
Dağılım:
Zonisamid insan plazma proteinlerine %40-50 oranında bağlanır. İn vitro çalışmalarda bu durum diğer antiepileptik ilaçlardan (fenitoin, fenobarbiton, karbamazepin ve sodyum valproat) etkilenmemiştir. Erişkinlerde görünen dağılım hacminin yaklaşık 1.1 – 1.7 l/kg olması zonisamidin dokulara yaygın olarak dağıldığını göstermektedir. Eritrosit /plazma oranı düşük konsantrasyonlarda 15, yüksek konsantrasyonlarda yaklaşık 3’tür.
Biyotransformasyon:
Zonisamid esas olarak ana ilacın benzisoksal halkasının CYP3A4 tarafından redüktif ayrılması sonucu 2-sülfamoilasetilfenol (SMAP) oluşması ve N-asetilasyon ile metabolize olur. Ana ilaç ve SMAP ek olarak glukuronidasyona uğrar. Plazmada saptanamayan metabolitlerin antikonvülzan aktivitesi bulunmamaktadır. Zonisomidin kendi metabolizmasını indüklediğine dair bir kanıt bulunmamaktadır.
Eliminasyon:
Zonisamidin kararlı durumda görülen klerensi oral uygulamadan sonra 0.70 l/saat, terminal yarılanma ömrü CYP3A4 indükleyicilerin yokluğunda yaklaşık 60 saattir. Eliminasyon yarılanma ömrü dozdan bağımsızdır ve tekrarlanan uygulamadan etkilenmez. Doz aralığında serum veya plazma konsantrasyonlarında dalgalanma düşüktür (<%30). Değişmeyen ilaç ve zonisamid metabolitleri esas olarak idrar ile atılır. Değişmemiş zonisamidin renal klerensi nispeten düşüktür (yaklaşık 3.5 ml/dak.); dozun yaklaşık %15-30’u değişmeden atılır.
Doğrusallık/ doğrusal olmayan durum:
Yaklaşık 8 hafta ile kararlı duruma ulaşıncaya kadar zonisamid maruziyeti zamanla artar. Aynı doz düzeyi karşılaştırıldığında vücut ağırlığı daha fazla olan bireylerde kararlı durum konsantrasyonlarının daha düşük olduğu gözlenmiştir ancak bu etki nispeten orta derecelidir. Kararlı duruma ulaşılan dozlarda, yaş (≥ 12 yaş) ve cinsiyetin vücut ağırlığı ayarlaması ardından epilepsi hastalarında zonisamid maruziyeti üzerinde belirgin bir etkisi bulunmamaktadır. CYP3A4 indükleyicileri dahil antiepileptik ilaçların herhangi birisi ile doz ayarlamasına ihtiyaç yoktur.
Farmakokinetik-farmakodinamik ilişkileri
Zonisamid 28 günlük ortalama nöbet sıklığını azaltır ve bu azalma zonisamidin ortalama kan konsantrasyonu ile orantılıdır (log-lineer).
Hastalardaki karakteristik özellikler
Geriyatrik popülasyon:
Farmakokinetik özelliklerde genç (21-40 yaş) ve yaşlılar arasında (65-75 yaş) klinik olarak anlamlı fark gözlenmemiştir.
Böbrek yetmezliği:
Böbrek yetmezliği olan hastalarda tek doz zonisamidin renal klerensi ile kreatinin klerensi arasında pozitif korelasyon bulunmuştur. Zonisamid plazma EAA, kreatinin klerensi <20 ml/dak. olan hastalarda %35 artmıştır (Bkz. Bölüm 4.2).
Karaciğer yetmezliği:
Zonisamidin farmakokinetiği karaciğer işlev bozukluğu olan hastalarda yeterince çalışılmamıştır.
Çocuklar ve Ergenler (5-18 yaş): Sınırlı veriler kararlı duruma ulaşılan ve bölünmüş dozlar halinde uygulanan günlük 1, 7 veya 12 mg/kg dozlarda zonisamid kullanan çocuklarda ve ergenlerdeki farmakokinetik özelliklerin, vücut ağırlığı ayarlandıktan sonra, erişkinlerdekine benzer olduğunu göstermiştir.
5.3.Klinik öncesi güvenlilik verileri
Klinik çalışmalarda gözlenmemiş fakat klinik kullanımdakine yakın maruziyet düzeyinde köpeklerde saptanmış bulgular, metabolizma artışı ile ilişkili karaciğer değişiklikleridir (büyüme, koyu kahverengi renk değişikliği, sitoplazmada konsantrik lamellar cisimcikler ve sitoplazmik vakuolizasyon ile birlikte hafif hepatosit büyümesi).
Zonisamid genotoksik değildir ve karsinojenik potansiyeli yoktur. Zonisamid, organogenez döneminde insanlardaki terapötik düzeylere benzer veya daha düşük zonisamid dozu ve maternal plazma düzeyinde uygulandığında fare, sıçan ve köpeklerde gelişimsel anormalliklere; maymunlarda embriyo ölümüne neden olmuştur. Jüvenil sıçanlarda yürütülen oral tekrarlayan doz toksisite çalışmasında, pediyatrik hastalarda önerilen maksimum dozdaki maruziyet düzeylerinde, vücut ağırlığında azalma ve böbrek histopatolojisi, klinik patoloji parametreleri ve davranışlarda değişiklikler gözlenmiştir.
Böbrek histopatolojisi ve klinik patoloji parametrelerindeki değişikliklerin zonisamidin karbonik anhidraz inhibisyonu ile ilişkili olduğu düşünülmüştür. Bu doz düzeyindeki etkiler iyileşme sürecinde düzelmiştir. Daha yüksek bir doz düzeyinde (terapötik maruziyet ile karşılaştırıldığında 2-3 kat daha fazla sistemik maruziyet) renal histopatolojik etkiler daha şiddetli olmuş ve kısmen düzelmiştir. Jüvenil sıçanlarda en fazla gözlenen yan etkiler erişkin sıçanlarda yürütülen tekrarlayan doz toksisite çalışmalarında gözlenenlere benzerdir, fakat renal tübüler hiyalen damlacıklar ve geçici doku büyümesi yalnızca jüvenil çalışmasında gözlenmiştir. Daha yüksek olan bu doz düzeyinde, jüvenil sıçanların büyüme, öğrenme ve gelişim parametrelerinde azalma saptanmıştır. Bu etkilerin vücut ağırlığı azalması ve tolere edilebilir maksimum dozdaki zonisamidin farmakolojik etkilerinin artışına bağlı olabileceği düşünülmüştür. İnsanlardaki maksimum terapötik doza eşdeğer maruziyet düzeylerinde sıçanlarda corpora lutea sayısının ve implantasyon alanlarının azaldığı gözlenmiştir; üç kat daha yüksek maruziyet düzeylerinde östrus döngüsü düzensizleşmiş ve canlı fetüs sayısı azalmıştır.